2,5-二氯吡啶是一种广泛用于农药、医药的中间体，其制备方法一直备受研究者的兴趣。本文将探讨2,5-二氯吡啶的传统合成方法以及其创新合成方法，以期为提高合成效率、降低成本提供新的途径。
背景：2,5-二氯吡啶是一种重要的农药、医药中间体，可合成抗艾滋病、抗消化性溃疡药等药物中间体，还可作为吡啶类杀虫剂的中间体，在染料，医药和农药等领域有着广泛的应用。
合成：
1. 传统方法：
2,5-二氯吡啶主要有以下三种合成方法，分别是以2-氯吡啶、2-氨基吡啶和2,3,6-三氯吡啶为起始原料制备得到。
（1）以2-氯吡啶为原料，经过与正丁醇反应得到2-丁氧基吡啶，然后通氯气得到85wt％的2-丁氧基-5-氯吡啶和15wt％的2-丁氧基-3-氯吡啶混合物，然后使用三氯氧磷氯代，制备2,5-二氯吡啶和2,3-二氯吡啶混合物，再用异丙醇水溶液分离得到2,5-二氯吡啶，总收率为36.29％。
以上合成路线1方法步骤多、周期长、处理复杂，所用原料氯气，毒性大，不利于安全环保，同时反应选择性差，需要进行2,5-二氯吡啶和2,3-二氯吡啶混合物的分离，分离难度大，总收率低，很难实现工业化。
（2）以2-氨基吡啶为原料，将2-氨基吡啶溶解在浓盐酸和双氧水中，氯化生成中间产物2-氨基-5-氯吡啶，然后再经过重氮化和sandmeyer反应得目标产物2,5-二氯吡啶，总收率为58％。
以上合成路线2中重氮化反应所产生的重氮盐在温度稍高或光的作用下即易分解，重氮盐不稳定、活性高、受热或摩擦、撞击，能分解爆炸，不利于安全环保，且目标产物2,5-二氯吡啶收率比较低，因此，不适应于工业化开发。
（3）以2,3,6-三氯吡啶为原料，将2,3,6-三氯吡啶溶于苯或甲苯中，然后加入氢氧化钠溶液，加热至回流，分三批加入锌粉进行还原反应，冷却过滤得到2,5-二氯吡啶粗品，然后用乙醇重结晶制得2,5-二氯吡啶，总收率为78.3％。
以上合成路线3方法所用原料2,3,6-三氯吡啶价格昂贵，且使用苯和甲苯毒性大的溶剂，分批加入锌粉，操作不方便，粗品需要重结晶精制，需要大量乙醇溶剂，并产生大量固废，不利于安全环保。
2. 合成优化：
戚聿新等人报道了以顺丁烯二酸二酯为初始原料合成2,5-二氯吡啶的方法。该制备方法简单，易于操作，反应选择性高，产物收率、纯度高，废水产生量少，绿色环保，反应安全性高。并且所用原料价廉易得，成本低。具体步骤如下：
（1）2,5-二羟基吡啶的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入30.5克(0.5摩尔)硝基甲烷，86.1克(0.5摩尔)顺丁烯二酸二乙酯，1.8克DBN，65-70℃搅拌反应5小时，冷却至20-25℃。将所得反应液体转移至1升压力釜内中，加入400克乙醇，1.2克钯质量含量为5％的钯碳(含水50wt％)催化剂，氮气置换三次后，通入氢气，保持氢气压力为0.1-0.2MPa，50-55℃反应4小时。氮气置换三次后，过滤除去催化剂，滤液浓缩蒸干，加入100克甲基叔丁醚重结晶，得52.2克浅黄色固体2,5-二羟基吡啶(Ⅲ)，液相纯度99.8％，产品收率94.0％。
（2）2,5-二氯吡啶的制备
向装有温度计、机械搅拌、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入150克三氯氧磷，22.0克(0.2摩尔) 2,5-二羟基吡啶，105.0克(0.5摩尔)五氯化磷，70-75℃搅拌反应12小时，然后减压蒸馏回收多余的三氯氧磷，慢慢将剩余物倒入300克冰水中，充分搅拌，然后40％氢氧化钠水溶液中和pH值为7-9，用二氯甲烷萃取三次，每次50克，合并有机相，用30克饱和食盐水洗涤，然后用5克无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到27.5克淡黄色粉末2,5-二氯吡啶(Ⅰ)，收率92.9％，液相纯度99.7％。
参考文献：
[1] 杨绪文. 氮杂环卡宾钯催化2,5-二氯吡啶的位置选择性Suzuki-Miyaura反应研究[D]. 广东药科大学,2021.
[2] 新发药业有限公司. 一种2,5-二氯吡啶的简便制备方法. 2020-09-01.
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