3-三氟甲基-4-溴苯胺作为一种重要的中间体，具有广泛的应用价值。本文将探讨3-三氟甲基-4-溴苯胺的具体应用，以供相关研究人员参考。
简述：3-三氟甲基-4-溴苯胺，英文名称：4-Bromo-3-(trifluoromethyl)aniline，CAS：393-36-2，分子式：C7H5BrF3N，外观与性状：白色至灰白色结晶。3-三氟甲基-4-溴苯胺常用作医药、农药中间体。
应用：
1. 合成4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈
恩杂鲁胺(enzalutamide),商品名为Xtandi,由Medivation公司和Astellas公司合作开发,用于治疗去势抵抗性前列腺癌。恩杂鲁胺能够通过3种不同的方式抑制雄激素受体信号[2]:抑制睾酮与雄激素结合;抑制核易位的雄激素受体; 阻遏DNA与激活的雄激素受体结合。相比于第一代前列腺癌治疗药物,恩杂鲁胺以其独特的药理性质和更好的临床疗效备受青睐。4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(Ⅰ)是合成恩杂鲁胺的关键中间体,属异硫氰酸酯类化合物。
先以3-三氟甲基-4-溴苯胺(Ⅱ)为原料,与亚铁氰化钾发生氰基取代反应生成3-三氟甲基-4-氰基苯胺(Ⅲ);再以水为介质、DMF为有机溶剂,化合物Ⅲ与二硫化碳反应得到中间体3-三氟甲基-4-氰基苯基二硫代甲酸盐(Ⅳ);最后在三聚氯氰的作用下脱硫得到目标产物4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(Ⅰ),反应总收率70.8%。合成路线如下：
其中，3-三氟甲基-4-氰基苯胺(Ⅲ) 以3-三氟甲基-4-溴苯胺(Ⅱ)为原料合成，具体步骤如下：
在50mL三口烧瓶中依次加入3.60g(15mmol)3-三氟甲基-4-溴苯胺、1.59g(15mmol)碳酸钠、1.34g(0.15mmol)Pd/C、25 mL DMAC;氮气保护下升温至140℃,加入12.66g(3mmol)K4[Fe(CN)6]·3H2O,反应3h;反应结束后冷却至室温,加入30mL乙酸乙酯稀释反应液,过滤;滤液用水洗(30mL×3),收集有机相,用无水硫酸钠干燥过夜,减压除去溶剂,得到粗品;用稀乙醇(1∶1,体积比)重结晶,得白色固体化合物Ⅲ2.51g。
2. 合成N-(4-环己基-3-三氟甲基苄氧基)乙亚氨酸乙酯
西尼莫德(siponimod)是选择性S1P受体调节药，可透过血脑屏障进入MS患者的CNS，与 SIP受体结合，促进髓鞘再生，防止活化有害细胞，延迟患者残疾进展和保留认知功能。N-(4-环己基-3-三氟甲基苄氧基)乙亚氨酸乙酯是西尼莫徳的关键中间体。
以4-溴-3-三氟甲基苯胺(2)为起始原料，经重氮化氰基取代后水解得到4-溴-3-三氟甲基苯甲酸(4)，4经酯化后用Red-Al甲苯溶液还原得4-溴-3-氟甲基苄醇(5)，5与1-环己烯硼酸发生偶联反应得4-环己-1-烯基-3-三氟甲基苄醇(6)，6经钯炭加氢得4-环己基-3-三氟甲基苄醇(7)，7用氢溴酸溴代，然后与乙酰羟肟酸乙酯缩合生成西尼莫徳关键中间体N-(4-环己基-3-三氟甲基苄氧基)乙亚氨酸乙酯(1)，纯度96％，以2计总收率为34％。该路线原料价廉易得、 反应条件温和、操作更简单安全、各步收率较高，适合工业化生产。合成路线如下：
其中，4-溴-3-三氟甲基苯甲腈(3) 以3-三氟甲基-4-溴苯胺(2)为原料合成，具体步骤如下：
将3-三氟甲基-4-溴苯胺(40 g，0.17 mol)加入1 L三颈烧瓶，依次加入水(240 ml)、28％盐酸(160 ml)和冰(80 g)，控温0～5 ℃，搅拌下滴加28％亚硝酸钠溶液 (14.38 g)，滴毕搅拌1 h，TLC监测至反应完全，加入氰化亚铜(74.58 g，0.83 mol)和20％氨水(328 ml)，0～5 ℃反应4 h后常温搅拌过夜，抽滤，滤饼用石油醚(800 ml)溶解后抽滤，滤液减压浓缩，得棕黑色液体3(31.00 g，74.4％)。
参考文献：
[1]李丽丽,李立威,许方亮等. 西尼莫徳中间体N-(4-环己基-3-三氟甲基苄氧基)乙亚氨酸乙酯的合成 [J]. 中国医药工业杂志, 2021, 52 (06): 790-793. DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2021.06.008
[2]曾令康,冯菊红,葛燕丽等. 4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成 [J]. 化学与生物工程, 2016, 33 (04): 33-36.
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