本文旨在探讨利用2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物合成雷贝拉唑的方法。通过深入研究这一合成过程，有望为相关领域的发展提供新的见解和启发。
背景：2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物是一种重要的医药中间体，主要用于质子泵抑制剂雷贝拉唑的合成。质子泵抑制剂的推出是近 10 年来胃肠病学最重要的进展之一。其中雷贝拉唑是继奥美拉唑、兰索拉唑的第二代质子泵抑制剂(PPIs),它起效迅速，作用持久稳定,代谢不受 CYP2C19 的影响,不良反应少是目前效果最好的 PPIs。
合成雷贝拉唑：
（1）4－(3－甲氧基丙氧基)－2，3－二甲基吡啶－N－氧化物(3)的制备
于反应瓶中加入2，3－二甲基－4－氯吡啶－N－氧化物114 g(0.72 mol)、四丁基溴化铵23.4 g、DMSO 350 mL、3－甲氧基－1－丙醇240 g、50%氢氧化钠溶液132 mL，搅拌，加热回流反应，反应7 h，将反应液倾入200 mL冰水中搅拌，用二氯甲烷萃取(220 mL× 3)，合并有机相，用水洗涤(250 mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得246.9 g褐色油状产物3。
（2）2－乙酰基氧甲基－4－(3－甲氧基丙氧基) －3－甲基吡啶(4)的制备
于反应瓶中加入246.9 g(61.6%含量计，0.72 mol) 中间体3、醋酸酐1600 mL，搅拌，加热至90℃反应，反应7 h，加入100 mL冰醋酸，减压浓缩至干，饱和碳酸氢钠调节pH值为7～8，氯仿萃取(250 mL×4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得168.3 g棕色油状产物4，收率92.3%。
（3）2－羟甲基－4－(3－甲氧基丙氧基)－3－ 甲基吡啶(5)的制备
于反应瓶中加入168.3 g(0.664 mol)中间体4、 20%氢氧化钠564 g(2.35 mol)、水800 mL，搅拌，加热至50℃，反应3 h，用二氯甲烷萃取(500 mL×3)， 合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干， 得117.3 g棕黑色油状物5，收 率83.6%。
（4）2－氯甲基－4－(3－甲氧基丙氧基)－3－甲基吡啶盐酸盐(6)的制备
将117.3克（0.555摩尔）中间体5加入到反应瓶中，再加入1000毫升二氯甲烷，搅拌后进行冰浴冷却。滴加200克氯化亚砜/100毫升二氯甲烷混合溶液，控制内温≤5℃，滴加完毕后撤去冰浴，在室温搅拌反应2小时。将反应液倾入冰水中，搅拌后用10%氢氧化钠溶液调节pH值至7，分出二氯甲烷层，用300毫升二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用200毫升水洗涤有机相，然后进行无水硫酸钠干燥，过滤后向滤液中通入干燥的氯化氢气体，调节pH值至1，减压浓缩至干，得到浅黄色化合物114.3克。以20倍乙酸乙酯加热回流溶解，活性炭脱色，趁热过滤，冷却析晶，制得白色粉末状固体6，收率为69.7%。
（5）2－{［4－(3－甲氧基丙氧基)－3－甲基吡啶－2－基］－甲硫基}1H－苯并咪唑(7)的制备
于反应瓶中加入92.8克（0.349摩尔）中间体6和氢氧化钠。然后加入27.9克（0.698摩尔）2-巯基苯并咪唑和52.4克（0.349摩尔）乙醇，搅拌后加热至45℃反应2小时。接着减压浓缩至干，加入200毫升水和300毫升二氯甲烷，搅拌溶解后分出二氯甲烷层，再用二氯甲烷萃取水相（50毫升×3），合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后再减压浓缩至干，称重161.1克。加入6倍乙酸乙酯加热回流溶解，活性炭脱色，趁热过滤，搅拌冷却析晶，过滤后真空干燥得到98.3克白色化合物7，收率为70.7%。
（6）2－{［4－(3－甲氧基丙氧基)－3－甲基吡啶－2－基］－亚硫氧基}1H－苯并咪唑(8)的制备
于反应瓶中加入7.5克（21.9毫摩尔）中间体7和乙酸乙酯550毫升，搅拌后在冰盐浴中冷却，控制内温为-10℃，分批加入间氯过氧苯甲酸，反应4小时。加入100毫升水淬灭反应，用10%氢氧化钠溶液调节pH值至9，用乙酸乙酯萃取水相（50毫升×3），合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后加入10毫升三乙胺，减压浓缩至干，加入150毫升乙醚，搅拌冷却析晶，过滤后真空干燥，用乙酸乙酯/乙醚（1：3）重结晶，得到5.9克白色化合物8，熔点为98～100℃。
（7）雷贝拉唑钠(1)的制备
于反应瓶中加入5.8 g(15.5 mmol)中间体8、氢氧化钠0.62 g(15.5 mmol)、甲醇120 mL，搅拌，30℃ 反应1 h，减压浓缩至干，加入二氯甲烷60 mL，30℃ 下活性炭保温脱色，过滤，将滤液滴入异丙醚300 mL 中，冷却析晶，过滤，真空干燥，二氯甲烷/异丙醚重结晶制得5.7 g白色化合物1，mp 139～141℃。
参考文献：
[1]蒋大鹏,李金龙,李永鹏等. 新质子泵抑制剂吡美拉唑合成与表征 [J]. 沈阳药科大学学报, 2020, 37 (01): 7-11. DOI:10.14066/j.cnki.cn21-1349/r.2020.01.002
[2]鲁亚洲,牛犇,陈严波. 质子泵抑制剂雷贝拉唑钠的合成 [J]. 化工时刊, 2011, 25 (08): 46-48.
[3]冯晓亮,吾国强,潘向军. 2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲硫基}1H-苯并咪唑的合成 [J]. 化学试剂, 2006, (07): 430-432. DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2006.07.016
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