2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物是一种重要的医药合成中间体，具有广泛的应用前景。本文将介绍如何有效地合成2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物，以期为该化合物的制备和应用提供指导和参考。
背景：2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物(4)是雷贝拉唑(高效、速效、安全的质子泵抑制剂,是治疗胃酸的首选药物)的重要原料。其合成鲜见文献报道。有文献以2,3-二甲基吡啶(1)为原料,在冰醋酸溶剂中用双氧水氧化来制备4。还有采用过氧化苯甲酸为原料进行氧化合成,但该方法生产成本高,不具有工业应用价值。
合成：
1. 方法一：
(1) 3的合成
在烧瓶中依次加入1 10.72 g(100 mmol), 二水钨酸钠3.30 g(1 mmol)和水10 mL,搅拌下,于85 ℃, 45 min内滴加30%H2O2 12.53 g(110 mmol)。升温至90 ℃～100 ℃保温反应4 h。加入少量甲醛分解过量的双氧水,减压蒸馏除去水份得淡黄色液体2(11.89 g,收率96.5%)。缓慢加入浓硫酸15 mL,搅拌,升温至75 ℃,滴加混酸[98%H2SO4 18 mL和65%HNO3 21 mL(308 mmol)], 1 h滴毕,于75 ℃保温反应4 h。冷却至室温,倾入200 mL冰水中,用30%NaOH中和至pH=7,有浅黄色固体析出,过滤,滤饼用冰水洗涤3次得固体A。滤液用三氯甲烷(3×50 mL)萃取,合并有机相,减压蒸去三氯甲烷得黄色固体B。合并固体A和B,用乙醇重结晶得浅黄色固体3 14.0 g, 收率86.3%,含量99.0%(HPLC,下同)。
（2）4的合成
在烧瓶中加入三氯甲烷100 mL和3 14 g ( 83 mmol),搅拌溶解,冷却至-10 ℃后滴加乙酰氯11.8 mL(166 mmol),滴毕,反应1 h。倒入冰水中,用40%NaOH中和至pH=7～8,分出有机相,水相用三氯甲烷(3×50 mL)萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,蒸除三氯甲烷得浅黄色固体4 11.35 g,收率86.8%,含量98.6%。
2. 方法二：
在150ml密闭压力瓶中，一次性加入2，3-二甲基-4-硝基-吡啶-N-氧化物(10g，0.0595 mol)，固体氯化钠 (11g，0.1880mol)，四丁基溴化铵(1.6g，0.0050mol)，浓HC122m1，CHCN 75 m1溶液浅黄色，有固体不溶物(固体氯化钠)封闭压力瓶加热至回流。控制反应温度为110℃，保温反应12小时，溶液呈棕红色，有固体不溶物(固体氯化钠)。待反应结束后，用TLC检测(展开剂 石油醚乙酸乙酯=1:1 Rf=0.3)。反应液用冰水浴冷却后，向其中加入氢氧化钠溶液(氢氧化钠10g，水20m1)，调至溶液的pH=7-8，溶液呈深红色。过滤，滤液静置分层。有机相干燥，回收溶剂 (可循环套用)，得到深红色产物。然后用乙酸乙酯(20mlx2)取水相。并用乙酸乙酯(40ml)搅洗过滤所得到的固体。合并酸乙酯溶液，用无水硫酸镁干燥。过滤，回收溶剂，得到粉白色固体。合并所得到产品，用丙酮进行重结晶得到8.9g，收率95%。
参考文献：
[1] 冯晓亮,吕延文,吾国强. 2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物的合成工艺改进[J]. 合成化学,2006,14(6):637-639. DOI:10.3969/j.issn.1005-1511.2006.06.029.
[2] 赵宏伟. 雷贝拉唑与两种氨基酸衍生物的合成研究[D]. 上海:华东师范大学,2007. DOI:10.7666/d.y1071968.
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