2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物作为重要的中间体，在药物研发和创新中扮演着关键角色，其广泛应用正在为医学科学带来新的突破和机会。
背景：2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物是一种吡啶类化合物，在医药和化学合成领域具有广泛应用。
应用：
1. 用于合成新质子泵抑制剂吡美拉唑。吡美拉唑的药效、毒理、药代动力学及稳定性研究表明，吡美拉唑具有极其显著的特点:其毒性远小于雷贝拉唑，其抗胃溃疡和十二指肠溃疡的效果与雷贝拉唑相当，但是对于胃酸抑制的作用则稍弱于雷贝拉唑，其药代动力学行为较雷贝拉唑有显著改善、吸收更好、消除半衰期更长。因此，吡美拉唑具有广阔的应用前景。
以2，3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物为起始原料，依次在氢化钠存在下与3-甲氧基丙醇发生取代反应，与醋酐发生O-迁移酯化、水解、氯代得到2-氯甲基-4- (3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐，然后与2- 巯基-5-甲氧基咪唑［4，5-b］吡啶经亲核取代反应得到吡美拉唑硫醚，最后经氧化得到吡美拉唑。 但该方法存在起始原料2，3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物和2-巯基-5-甲氧基咪唑［4，5-b］吡啶价格高不易获得，反应过程中使用氢化钠等高危险试剂、操作繁琐，收率低等缺陷。
2. 合成2-｛［4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基］-甲硫基｝1H-苯并咪唑。具体步骤如下：
2.1 4-（3-甲氧基丙氧基）-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物（1）
将88.11克（1.0摩尔）3-甲氧基-1-丙醇加入四口烧瓶中，冷却至5℃，搅拌下分批加入2.87克（0.125摩尔）固体钠，待钠完全反应后升温至95℃，加入15.76克（0.1摩尔）2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物，反应8小时。减压蒸馏回收过量的3-甲氧基-1-丙醇，加入50毫升水，搅拌，用10％的稀盐酸中和至pH7。用三氯甲烷萃取3次，有机相经无水硫酸钠干燥后，蒸馏脱除三氯甲烷，制得18.75克褐色油状产物1，收率为88.8％。
2.2 2-乙酰基氧甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶（2）
在204.18g（2.0mol）乙酸酐和12.1g（0.2mol）乙酸的混合溶液中加入21.13g（0.1mol）产物1,搅拌,加热升温至80℃,反应6h。减压蒸出过量的乙酸酐和乙酸,在搅拌下向剩余物加入饱和碳酸氢钠溶液,并调节至pH8。用三氯甲烷萃取3次,有机相经无水硫酸钠干燥活性炭脱色后,蒸馏脱除三氯甲烷,制得22.80g棕色油状产物2,收率 90.0％。
2.3 2-羟甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶（3）
将制得的12.66g（0.05mol）产物2加入到装有150mL水的三口烧瓶中,加热至50℃,强烈搅拌下滴加20％的氢氧化钠溶液,调节pH≥14,反应2h。制得的水解液用三氯甲烷萃取3次,合并有机相,并向有机相通入干燥的氯化氢气体调节至pH1。用无水硫酸钠干燥后蒸馏脱除三氯甲烷,制得棕色化合物3盐酸盐固体。经在石油醚- 乙酸乙酯混合溶剂（m石油醚∶m乙酸乙酯＝30∶70）中重结晶,制得浅黄色的产物3盐酸盐固体,再通过碱化处理,得到7.92g浅红色油状产物3,收率 75.0％。
2.4 2-氯甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶（4）
将制得的7.92克（0.0375摩尔）产物3溶解于100毫升的二氯甲烷中，控制反应温度在0～35℃，缓慢滴加4.91克（0.041摩尔）氯化亚砜，反应1小时，滴加10％的氢氧化钠水溶液调节至pH7。将溶液用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，并向有机相中通入干燥的氯化氢气体，调节至pH1。用无水硫酸钠干燥后加入活性炭，进行回流脱色，过滤，蒸馏脱除三氯甲烷，获得红棕色产物4盐酸盐固体，然后在石油醚-乙酸乙酯混合溶剂中（石油醚质量比乙酸乙酯=20∶80）重结晶，得到浅黄色的化合物4盐酸盐，其HPLC含量≥98.5％。通过碱化处理得到6.56克化合物4，收率为76.2％。
2.5 2-｛［4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基］-甲硫基｝1 H-苯并咪唑（5）
将7.51克（0.05摩尔）2-巯基苯并咪唑溶解于100毫升甲醇溶液中，加入4.0克（0.1摩尔）的氢氧化钠固体，在搅拌下分批加入制得的11.48克（0.05摩尔）产物4，控制反应温度在0～45℃，反应2小时。回收溶剂甲醇后，再加入100毫升水，通过搅拌溶解反应生成的氯化钠。用三氯甲烷萃取3次，有机相经无水硫酸钠干燥后加入活性炭回流脱色，过滤，蒸馏脱除三氯甲烷，制得黄色固体产物5。经在石油醚-乙酸乙酯混合溶剂（石油醚质量比乙酸乙酯=30∶70）中重结晶，获得15.41克类白色粉末状产物5，收率为93.0％，HPLC含量≥98.5％。合成反应总收率为42.48％。
参考文献：
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[3]冯晓亮,吾国强,潘向军. 2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲硫基}1H-苯并咪唑的合成 [J]. 化学试剂, 2006, (07): 430-432. DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2006.07.016
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