本文将介绍合成头孢他啶侧链酸活性硫酯的具体步骤和操作技巧，通过深入探讨合成过程中的关键因素，旨在为读者提供合成头孢他啶侧链酸活性硫酯的指导和参考。
背景：头孢他啶（Ceftazidine）于1978年被发现， 1983年英国葛兰素公司首先开发上市，1992年在中国首次上市，1993年被正式列入中国国家基本 药物目录。20多年的临床应用验证，头孢他啶具有抗菌谱广、耐酶等特点，它对铜绿假单胞菌的抗菌活性较强，被广泛用于治疗各种中、重度感染，是治疗感染革兰阴性菌危重患者的首选药物。
头孢他啶侧链酸活性硫酯，其化学名称为2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(叔丁氧羰基)-异丙氧亚氨基乙酸硫代苯并噻唑酯，它不仅是合成头孢他啶的重要中间体。而且是合成新型头孢菌素包括新型脒基吡啶基头孢菌素类化合物、含有环丙烷并氮杂环的头孢菌素衍生物、氨曲南等的重要原料。头孢他啶侧链酸活性硫酯的品质和收率直接影响所合成头孢他啶及新型头孢菌素的质量好坏和成本。
合成：
往往以头孢他啶侧链酸为原料，在有机碱作催化剂条件下，与DM反应，生成头孢他啶侧链酸活性酯。
1. 方法一：
向装有冷凝管和机械搅拌装置的四口瓶中依次加入三苯基膦(20.5 g、0.078 mol)、精制的DM(25 g、0.078 mol)、三乙胺(6.03 g、0.06 mol)于75 mL甲苯和75 mL二氯甲烷的混合液中,搅拌1 h.在2 h内分批加入头孢他啶侧链酸(19.8 g、0.06 mol),控制温度不超过5 ℃, 加完后搅拌4 h,将反应液冷冻,抽滤,分别用甲苯50 mL和乙醚30 mL洗涤,60 ℃下真空干燥,得到浅黄色固体16.6 g,收率为75%.产品mp为134 ℃～136 ℃,Rf=0.42(硅胶板,展开剂PE∶AcOEt=3∶1)。
2. 方法二：
头孢他啶侧链酸(19.8 g、0.06 mol),乙腈150 mL,混合后搅拌约30 min,加入三乙胺(7.84 g、0.078 mol)、DM(25 g、0.078 mol)于混合液中搅拌.降温至5 ℃,滴加亚磷酸三乙酯(12.9 g、0.078 mol),约1 h滴加完毕,继续反应4 h,抽滤,固体用乙醚洗至浅黄色,真空干燥,得头孢他啶活性硫酯18.08 g,收率86.8%.产品为淡黄色固体,产品mp:134 ℃～136 ℃,Rf=0.42(硅胶板,展开剂PE∶AcOEt=3∶1)。
3. 方法三：
傅德才等可采用二氯甲烷及甲苯混合物作为反应溶剂，在碱性条件下，他啶酸与DM、三苯基膦反应，反应温度≤30 ℃，反应时间8 h，收率可达79.6%。 此法的缺点是甲苯与二氯甲烷的混合溶剂中，夹杂有少量未反应的头孢他啶侧链酸，不易于产物的纯化。
4. 方法四：
张平等以头孢他啶侧链酸为原料，甲苯为溶剂，三乙胺为催化剂，与三苯基膦、二硫二苯并噻唑(DM)反应，反应温度25 ℃，反应4 h，收率为85.4%， 纯度99.3%。
5. 方法五：
哈药集团制药总厂的王庆全等以头孢他啶侧链酸为原料，二氯甲烷为溶剂，三乙胺为催化剂，反应温度35 ℃，与三苯基膦、二硫二苯并噻唑反应3 h， 收率可达90.17%，含量为97-98%。此工艺缺点是以二氯甲烷为溶剂，部分产品溶于其中，影响收率。这三种方法都使用了三苯基膦，由于三苯基膦价格昂贵， 造成生产成本较高。
6. 方法六：
美国专利US 4652651，US 4695639提到在乙腈中，采用甲基吗啉为催化剂， 他啶酸与DM、亚磷酸三乙酯在0 ℃反应5 h，收率可达76.5%-80.3%。
7. 方法七：
梁宝臣等以乙腈为溶剂，反应温度≤30 ℃，在碱性条件下，他啶酸与DM、 亚磷酸三乙酯反应约7h，收率为81%。
参考文献：
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