本文旨在探讨合成2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺的方法，通过本文的研究，将为2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺的生产提供技术支持和方法。
背景：卡维地洛是一种治疗原发性高血压的药物，可单独使用或与其它抗高血压药特别是噻嗪类利尿剂联合使用，也可用于治疗有症状的充血性心力衰竭可降低死亡率和心血管亊件的住院率，改善病人一般情况并减慢疾病进展。
卡维地洛的重要中间体是2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺，主要合成路线如图所示。在路线［a］中，由于1,2-二氯乙烷的两端卤元素没有高度选择性，容易生成副产物，产率低且污染大；同时，在化工生产中，NaN3有毒且遇水易发生爆炸，不适合使用。在路线［b］中，卤代烃的氨化容易生成仲胺和叔胺，选择性差，产生的杂质较多。目前生产采用的路线［c］由于第一步收率低，导致总收率只有33%左右。至于路线［d］中酰胺的水解需要LiAlH4作为还原剂，而LiAlH4遇水易发生爆炸，价格相对较高，不适合工业化生产。
合成优化：
1. 以愈创木酚为起始原料，首先与碳酸乙烯酯 反应，经水解得到产物2;产物2经二氯亚砜氯化得到产物3，产物3与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应生成产物4，最终经高浓度的氢氧化钠碱解得到2－(2－甲氧基苯氧基)乙胺(1)。具体步骤为：
（1）2－(2－甲氧基苯氧基)乙醇(2)的合成
将42.5克愈创木酚（342 毫摩尔）、14.3克 NaOH（357.5毫摩尔）和200毫升DMF加入到500毫升圆底烧瓶中。在常温下反应30分钟后，用减压蒸馏的方法蒸出约100毫升DMF。然后加入适量的碳酸乙烯酯，在110℃反应，使用TLC监控反应达到终点。降温至60℃后，加入100毫升水，持续反应1小时。结束反应后，将体系倒入500毫升冰水中，进行三次50毫升二氯甲烷萃取。有机相经过饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物2 58.1克，GC分析纯度≥98%，收率为98.9%。不经过纯化即可进行下一步反应。
（2）2－(2－甲氧基苯氧基)－1－氯－乙烷(3)的合成
向反应瓶中加入中间体2(54.5 g，324 mmol)、二氯甲烷 (300mL)，降温0℃，以恒压滴液漏斗滴加二氯亚砜(80 g，672 mmol)，然后升温到30℃继续反应2h，TLC检测无原料。减压蒸出溶剂和过量的二氯亚砜，得中间体3(58.0g，310 mmol)， GC含量≥95%，收率为93.7%，不经纯化直接进行下部反应。
（3）N－(邻甲氧基苯氧乙基)－邻苯二甲酰亚胺 (4)的合成
将中间体3(58.0g，310 mmol)、邻苯二甲酰亚胺钾盐 (27.6 g，149 mmol)溶入DMF(100mL)中，170℃回流反应3h，TLC分析无原料后，减压蒸出50mL DMF，加入100mL甲醇分散，降温过滤，水洗一次，用95%乙醇重结晶得到中间体4 (41.2 g)，HPLC含量≥97%，收率86.4%。
（4）2－(2－甲氧基苯氧基)乙胺(1)的合成
取中间体4(26.7 g，91 mmol)与300mL30%NaOH水溶液在110℃下回流反应7 h，反应完全后，甲苯(100mL*3)萃取三次，无水Na2SO4干燥，经浓缩、柱分离得到产物1(15.2 g，90 mmol)，HPLC含量≥99%，收率为91.2%。
2. 彭震云等人将乙腈和乙醇胺反应,先制得2-甲基-2-唑啉(2),再与2-甲氧基苯酚反应,生成的酰胺中间体无需分离直接水解制得2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺, 取得了较好的结果。曾用盐酸或硫酸进行水解,但效果不理想,收率低;改用磷酸后产物易于分离,收率较高。该方法法工艺简便,易于操作,总收率44%。
参考文献：
[1]张玲钰;黄启鹏;吴宜佩;李选维;李修刚. 2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺的新合成方法 [J]. 山东化工, 2018, 47 (19): 10-11+15. DOI:10.19319/j.cnki.issn.1008-021x.2018.19.005
[2]瞿军;陆文辉;张符;吴宏祥;蒲梓荣;金林荣;何佳佩;高启楠. 2-(2-氯乙氧基)乙醇的制备方法 [J]. 河北化工, 2010, 33 (01): 24-25.
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