3-氯哒嗪的制备方法及应用领域？ ¹

背景及概述^[1-2]

3-氯哒嗪是一种常用的医药合成中间体，可以通过3-羟基哒嗪与三氯氧化磷反应制备而得，进而用于合成N-(3-哒嗪基)乙二胺和3-羟基哒嗪等化合物。

制备^[1-2]

方法一、

将3-(2H)-哒嗪酮(1g，10.4mmol)与磷酰氯(10ml)在90°C反应4小时。将反应混合物注入冰中，然后用50％NaOH进行碱化，并用CH₂Cl₂(3×150ml)进行提取。通过干燥(MgSO4)和浓缩，得到黄色固态产物3-氯哒嗪(750mg，63％)：MS(ES)m/e115(M+H)⁺。

方法二、

将3-羟基哒嗪（96g，1mol）与三氯氧化磷（800ml）的溶液在油浴中回流4小时。在真空中除去过量的POCl₃，然后将残余物冷却并加入2kg冰中。通过氨水中和反应混合物，并用氯仿（4×500ml）进行萃取。合并的有机萃取物用盐水（3×200ml）洗涤，然后用MgSO₄干燥，最后通过真空除去溶剂，得到所需产物3-氯哒嗪（76g，67％）。

应用^[1-2]

报道一、

3-氯哒嗪可用于制备N-(3-哒嗪基)乙二胺：在氩气中，将3-氯哒嗪(750mg，6.6mmol)，N-(乙酰基)乙二胺(673mg，6.6mmol)，和NaHCO₃(2g)在干燥DMF(10ml)中的混合物回流20小时。过滤混合物，浓缩滤液，将残留物溶于CH₂Cl₂中，通过快速层析(硅胶，梯度，0-8％CH₃OH/CH₂Cl₂)纯化，得到黄色固态产物N-乙酰基-N’-(3-哒嗪基)乙二胺(710mg，60％)：MS(ES)m/e180.8(M+H)⁺。将N-乙酰基-N’-(3-哒嗪基)乙二胺(700mg，3.9mmol)和浓盐酸(10ml)的混合物加热至90°C反应72小时。浓缩反应混合物并用Et₂O研磨，得到黄色固态产物N-(3-哒嗪基)乙二胺：MS(ES)m/e138.1(M+H)⁺。

报道二、

将水合肼（600ml），3-氯哒嗪（67g，587mmol）和乙醇（500ml）的混合物回流50小时，然后进行真空蒸发。用水（100ml）处理产物，并用乙醚（4x500ml）进行萃取。合并的有机萃取物经过Na₂SO₄干燥并真空蒸发，得到所需产物3-羟基哒嗪（39g，61％）。

参考文献

[1]CN96180114.X玻连蛋白受体拮抗剂

[2]EP2743266