本文将探讨如何用Boc-L-天冬氨酸 1-苄酯合成门冬氨酸缩合物，为Boc-L-天冬氨酸 1-苄酯的应用提供新的思路和方法。
简述：Boc-L-天冬氨酸 1-苄酯，英文名称：(3S)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxo-4-phenylmethoxybutanoic acid，CAS：30925-18-9，分子式：C16H21NO6，密度：1.219g/cm3，可溶于二氯甲烷。
应用：制备门冬氨酸缩合物
门冬氨酸鸟氨酸主要用于治疗急性和慢性肝病（如各型肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝炎后综合症）引起的高血氨和肝性脑病。门冬氨酸缩合物是门冬氨酸鸟氨酸原料药和制剂中的重要杂质，也是门冬氨酸鸟氨酸征求意见稿中提到需要研究和控制的杂质之一。门冬氨酸缩合物的化学名:2-[(3-氨基-3-羧基丙酮基)氨基]丁二酸)，结构式如下所示:
郑爱报道了一种门冬氨酸缩合物的制备方法，包括如下步骤：(1)门冬氨酸与醇发生酯化反应，得到门冬氨酸二酯；(2)Boc-L-天冬氨酸-1-苄酯与门冬氨酸二酯反应，得到缩合产物；(3)水解所述缩合产物，即得所述门冬氨酸缩合物。该方法以门冬氨酸和Boc-L-天冬氨酸-1-苄酯为原料，经酯化、缩合、水解、分离纯化得到高纯度的门冬氨酸缩合物。该制备方法适合实验室中较大批量的制备，纯化过程中除杂效果好。具体步骤如下：
（1）门冬氨酸二甲酯的合成
取门冬氨酸20g作为原料，加入无水甲醇400m1，搅拌，冰浴外温-20℃下，滴加氯化亚砜80g，30min滴加完毕，滴加过程中固体逐渐溶解，保温反应1h，然后升温至室温，继续反应12h。60℃真空浓缩反应液至干，加入200m1甲醇溶解，再60℃真空浓缩至干，得含门冬氨酸二甲酯的油状物25g。
（2）缩合物的合成
称取Boc-L-天冬氨酸-1-苄酯10g，加入无水四氢呋喃100m1室温搅拌溶解，加入CDI 5g(1，1’-羰基二咪唑)，55℃反应1h，加入上步所得油状物12.8g，50℃继续反应2h，50℃减压浓缩反应液至干，有固体析出，得含缩合物的油固混合物。
（3）门冬氨酸缩合物的合成
将上步中所得油固混合物加入250m1三口烧瓶中，加入200m1混合溶剂10%盐酸与乙酸乙酯(v:v=1:2)，室温下搅拌40min。反应完毕，加入10%氨水调节pH至7~8，分液，分去有机乙酸乙酯层，水层50℃减压浓缩至30m1，即得门冬氨酸缩合物粗品。
（4）门冬氨酸缩合物粗品的提纯
使用200目硅胶装柱，采用甲醇:二氯甲烷1:1作为洗脱液，将水解产物上柱，采用茚三酮显色剂(茚三酮1g至50m1丙酮溶液)，收集显色产物，所得收集液于50℃减压浓缩至20ml，取出，室温下缓慢滴加入50m1石油醚中，有白色固体产生，滴加完毕搅拌30min，过滤，所得固体于真空干燥箱中40℃减压浓缩8h，得粘性结品状固体5.28。HPLC含量98.89%。
参考文献：
[1]蚌埠丰原医药科技发展有限公司. 一种门冬氨酸缩合物的制备方法. 2016-05-11.
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