4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚作为一种重要的医药中间体，具有广泛的应用。了解如何合成4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚是掌握其应用和开发新的应用前景的关键。
背景：4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(1)是合成抗肿瘤新药brivanib alaninate和cediranib的关键中间体。前者是由Bristol-Myers Squibb公司研发的血管内皮生长因子受体(VEGFR)和纤维母细胞生长因子受体(FGFR)激酶的选择性双重抑制剂，目前正处于Ⅲ期临床研究阶段，可用于治疗晚期肝细胞癌；后者是AstraZeneca公司研发的VEGFR激酶抑制剂，目前处于Ⅱ期临床研究阶段，用于评估对各种实体瘤的疗效。
合成：
2,3,4-三氟硝基苯在NaH作用下与乙酰乙酸乙酯进行芳环亲核取代，然后在酸性条件下水解脱羧制得1-(2,3-二氟- 6-硝基苯基)丙-2-酮，再经羟基化、甲酸铵/钯炭还原闭环制得4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚，总收率约38％。具体步骤如下：
（1）2-(2,3-二氟-6-硝基苯基)-3-氧代丁酸乙酯(3)
将60％Na H(8 g，0.2 mol)悬浮于THF(100 ml) 中，15 ℃滴加乙酰乙酸乙酯(26 g，0.2 mol)，放出大量气体。滴毕继续搅拌30 min，反应液变澄清。 5 ℃滴入2(17.7 g，0.1 mol)的THF(100 ml)溶液，得棕色溶液。滴毕室温反应8 h。滴加2 mol/L 盐酸(约70 ml)，减压蒸除溶剂后加入乙酸乙酯 (175 ml)，有机相依次用水(150 ml×2)和饱和氯化钠溶液(150 ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，得淡黄色油状物3粗品(28.2 g，98.3％)，无需纯化，直接投入下步反应。
（2）1-(2,3-二氟-6-硝基苯基)丙-2-酮(4)
将如上所得3(28.2 g，0.098 mol)加至浓盐酸 (300 ml)和乙酸(180 ml)的混合液中，加热回流反应6 h。减压蒸除溶剂，滴加饱和碳酸氢钠溶液 (约450 ml)调至pH 8，用乙酸乙酯(150 ml×2)萃取。合并有机相，依次用水(100 ml×2)和饱和氯化钠溶液(100 ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，剩余物经柱色谱[流动相：石油醚- 乙酸乙酯(2∶1)]分离，得棕色油状物4(15.8 g，以2计收率73.4％)。
（3）1-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯基)丙-2-酮(5)
将4(12.9 g，0.06 mol)溶于DMF(100 ml)中，加入乙酸钠三水合物(11.4 g，0.09 mol)，加热至 100 ℃反应6 h，冷却至室温，过滤。将滤液倒至水 (500 ml)中，用乙酸乙酯(200 ml×2)萃取，合并有机相，依次经水(100 ml×3)和饱和氯化钠溶液 (100 ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得棕色油状物5(12.7 g，99.0％)，无需纯化，直接投入下步反应。
（4）4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(1)
将如上所得5(12.7 g，0.06 mol)悬浮在甲醇 (200 ml)中，依次加入甲酸铵(56.7 g，0.9 mol)和 10％Pd-C(0.5 g)，室温反应3 h。过滤，滤液减压 浓缩，剩余物中加入二氯甲烷(200 ml)，过滤，滤液浓缩，剩余物经石油醚-乙酸乙酯(10∶1)重结晶，得灰白色结晶性粉末1(5.1g，以4计收率 51.5％)，mp 111～113 ℃。纯度99.7％。
参考文献：
[1]孙敏,宗在伟,孙焕亮.4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚的合成[J].中国医药工业杂志,2012,43(10):810-812.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2012.10.008.
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