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如何制备2-氧代-4-苯基丁酸乙酯? 1

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2-氧代-4-苯基丁酸乙酯(EOPB)是一种重要的有机合成中间体及药物中间体,它在水中的溶解性较小,通常需要采用有机溶剂如甲苯来溶解。

2-氧代-4-苯基丁酸乙酯是合成普利系列血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的重要中间体,如赖诺普利、贝那普利等药物。目前已有一种制备方法,首先将2-溴乙基苯与金属镁反应得到格氏试剂,然后将格氏试剂与草酸二乙酯反应得到格氏络合物,最后水解格氏络合物得到2-氧代-4-苯基丁酸乙酯。然而,该方法会产生副产物1,6-二苯基己烷-1,6-二酮和2-羟基-2-苯乙基-4-苯基丁酸乙酯,即使通过高真空精馏方法也仅能部分除去副产物,导致最终产物的纯度较低,很难达到97%以上。

2-氧代-4-苯基丁酸乙酯

制备方法

(1)、取装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌装置的干燥的500mL四颈瓶,氮气流充分吹尽瓶内空气,并在氮气流保护下加入30mL四氢呋喃、7.2g新制镁屑(0.3mol)和2g β-溴苯乙烷,室温条件下加入三粒单质碘,缓慢搅拌,待碘的颜色退去,温度稍升高时,表明反应已引发。将54.1g β-溴苯乙烷(共计0.3mol)和300mL甲基叔丁基醚的混和物于50℃~60℃条件下缓慢滴加,0.5h滴加完毕,同温条件下搅拌1h。冷至室温,得到含有格氏试剂的格氏液,备用。

(2)、取装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌装置的干燥的1000ml四颈瓶,氮气流充分吹尽瓶内空气,并在氮气流保护下加入100ml四氢呋喃、45.05g草酰氯单乙酯(0.33mol)室温条件下加入13.2g无水CuCN.LiCI (0.1mol),缓慢搅拌0.5h,得到含有酰氯铜盐复合物的溶液,备用。

(3)、将由步骤(2)制备的溶液于冰水浴条件下冷至0℃,氮气流条件下缓慢滴加由(1)制备的格氏液,控制内温0℃~5℃, 1h 滴加完毕,同温条件下搅拌5h。缓慢升至室温,搅拌1h,滴加200ml冰冷的10wt%盐酸水溶液,搅拌0.5h。分去水层,有机层用 NaHCO3水溶液洗涤,饱和食盐水洗涤,减压除去溶剂,高真空条件下精馏,得53g 2-氧代-4-苯基丁酸乙酯,收率85.7%, GC含量97%。

参考文献

[1] 太仓浦源医药原料有限公司. 一种2-氧代-4-苯基丁酸乙酯的制备方法:CN201010194050.X[P]. 2010-12-29.

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