如何制备1-氯-4-肼基酞嗪并应用于抗肿瘤药物中间体的制备? ¹

1-氯-4-肼基酞嗪是一种医药中间体，可以通过邻苯二甲酸酐制备。有研究表明，该化合物可以用于制备抗肿瘤药物中间体3,6位取代的1,2,4-三氮唑并[3,4-a]酞嗪类化合物。

制备方法

首先，取邻苯二甲酸酐6.00g(40mmol)于100mL单口瓶中，加入22mL冰醋酸搅拌。随着温度的上升，原料逐渐溶解，直到120℃时完全溶解。然后，缓慢滴加水合肼2.81mL(44mmol)，反应液变成淡黄色乳状，接着变成白色乳状。继续加热回流约4小时。将反应液冷至室温，抽滤，用石油醚洗涤两次，真空干燥，得到白色产物2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮。

接下来，取1.68g(10mmol)上述2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮于50mL三口瓶中，加入三氯氧磷15mL搅拌。温度升至80℃时，原料完全溶解，然后缓慢升温至110℃。反应约1小时后，TLC(V石油醚:V乙酸乙酯=3:1)显示反应完全。将反应液冷至室温，逐滴加入到碎冰上，边滴加边搅拌，析出乳白色固体，抽滤，水洗至中性，真空干燥，得到产物1,4-二氯酞嗪。

最后，取50ml无水乙醇于100mL单口瓶中，加入3.73ml(76.51mmol)水合肼，升温至78℃，缓慢加入2.01g(10mmol)1,4-二氯酞嗪。溶解3分钟后，有絮状物析出。反应0.5小时后，TLC(V石油醚:V乙酸乙酯=3:1)显示反应完全。冷却至室温，抽滤，然后将固体加入20ml无水乙醚中超声10分钟，抽滤，真空干燥，得到黄色产物1-氯-4-肼基酞嗪。

应用

根据CN201410009961.9的报道，1-氯-4-肼基酞嗪可以用于制备3,6位取代的1,2,4-三氮唑并[3,4-a]酞嗪类化合物。这类化合物在制备抗肿瘤药物中具有重要作用。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201410009961.9 3,6位取代-1,2,4-三氮唑并[3,4-a]酞嗪类化合物及其制备和用途