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如何合成7-乙基喜树碱? 1

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7-乙基喜树碱是一种重要的喜树碱类衍生物,在医药领域具有广泛的应用,其合成方法的研究对于推动相关领域的应用具有重要意义。


简述:7-乙基喜树碱(7-ethylcamptothecin)是一种新型喜树碱类衍生物其B环7位被乙基取代,喜树碱及其衍生物能靶向抑制拓扑异构酶Ⅰ而在临床产生良好抗肿瘤作用。


合成:

1. 方法一:

AcOH/98%H2SO4 体系中,喜树碱和正丙醛经烷基化反应制得7-乙基喜树碱。具体实验步骤如下:

将喜树碱3.00 g(8.6 mmol)溶于冰醋酸(80 mL) 中,于5℃~10℃缓慢滴加98%硫酸20 mL,滴毕,搅拌至亮黄色得溶液A。在三口烧瓶中加入FeSO4·7H2O 2.50 g(9 mmol)和去离子100 mL,搅拌使其溶解;2℃左右加入溶液A,搅拌均匀后滴加正丙醛3.00 mL (40 mmol),滴毕,待体系温度降至2℃左右时缓慢滴加30%H2O2 2.40 mL(15 min);反应45 min。倾入250 mL冰水中,静置1.0 h,过滤,滤液用氯仿(3×100 mL)萃取,合并萃取液,减压浓缩至干得黄色固体。经硅胶(100目~200目)柱层析(洗脱剂:氯仿)纯化得淡黄色粉末7-乙基喜树碱 2.40 g,纯度 99.0%(HPLC,下同),收率74.0%,m.p.259℃~260℃。


2. 方法二:

方法包括以下实验步骤:在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的100 mL三口烧瓶中,先加入2.5 g FeSO4·7H2O和24 mL去离子水,冰水浴冷却下搅拌,降温至2 ℃,再加入由3 g CPT、25 mL冰醋酸和9 mL w(H2SO4)=98%浓硫酸组成的混合液,控制温度在3 ℃以下,先滴加4.5 mL丙醛,搅拌10 min后再滴加1.8 mL w(H2O2)=30%双氧水,搅拌反应1.5 h后,将反应液倒入100 mL冰水中,然后用氯仿(6×50 mL)萃取,萃取液减压浓缩至干,得到2.88g土黄色固体,即为产品7-Et-CPT,收率88%,w(7-Et-CPT)=93.8%,熔点251~254 ℃。


合成7-乙基喜树碱的最佳条件为:喜树碱3.0 g;丙醛4.5 mL;w(H2O2)=30%的双氧水1.8 mL;FeSO4·7H2O 2.5 g;w(H2SO4)=98%的浓硫酸9 mL;冰醋酸25 mL;去离子水24 mL;反应温度2~3 ℃;反应时间1.5 h。产品收率88%,w(7-乙基-喜树碱)=93.8%,熔点251~254 ℃。


参考文献:

[1]刘志莲,王文贵,杨红晓等. 伊立替康药物中间体7-乙基喜树碱合成的课程思政设计 [J/OL]. 大学化学, 1-5[2024-02-23]. http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1815.O6.20230727.1251.010.html.

[2]陈小炎. 7-乙基喜树碱通过线粒体凋亡通路诱导肝癌细胞凋亡的研究[D]. 中国医科大学, 2019. DOI:10.27652/d.cnki.gzyku.2019.001436.

[3]高鹏,朱磊,王佳乐等. 20(S)-O-取代苯甲酸-7-乙基喜树碱酯类化合物的合成及其抗肿瘤活性 [J]. 合成化学, 2012, 20 (02): 137-142. DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.2012.02.022.

[4]马金娥,田志娟,李斌等. 7-乙基-喜树碱的合成 [J]. 精细化工, 2004, (05): 392-394.

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