3-异丁基戊二酸是普瑞巴林的重要中间体，其合成方法的研究对于推动药物的生产和应用具有重要意义。
背景：3-异丁基戊二酸，英文名称：3-Isobutylglutaric acid，CAS：75143-89-4，分子式：C9H16O4。3-异丁基戊二酸作为普瑞巴林的关键中间体，文献报道的主要合成方法是以氰乙酸乙酯与异戊醛为原料，发生缩合反应得到 5-甲基-2-氰基-2-己烯酸乙酯，与丙二酸二乙酯进行加成、水解，最终得到普瑞巴林，收率为85 %。该方法耗时长，仅反应时间就超过70小时，并且经验证收率很低，这可能是因为氰乙酸酯与异戊醛的缩合产物：5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯>C=C<空间位阻大，进一步发生加成反应的难度大。
合成改进：
1. 方法一：
以丙二酸和异戊醛为原料经过缩合、脱羧得到5-甲基-2-己烯酸乙酯，再经过迈克尔加成、脱羧、水解得到3-异丁基戊二酸，该合成工艺总收率为89 %。该法收率高、操作简便、易于工业化生产。具体步骤如下：
（1）2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯(2)
在反应瓶中依次加入丙二酸二乙酯(16 g，0.1 mol)，异戊醛(8.6 g，0.1 mol)，环己烷(300 mL)，冰乙酸(30 mL)，六氢吡啶(1 mL)， 装上分水器，加热回流反应3小时。将反应液冷却至室温，加入饱和的NaCl溶液搅拌0.5小时，静置分层，取有机层，减压蒸馏除去大部分环己烷得到棕色油状物22.1 g(96.8 %)。
（2）5-甲基-2-己烯酸乙酯(3)
在反应瓶中加入2(22.1 g，0.0968mol)，NaCl(11.3 g，0.194 mol)，DMSO(200 mL)和水(5 mL)，在氮气保护下加热到185 ℃，搅拌反应 3小时。将反应液冷却到室温，加稀盐酸将其酸化，经二氯甲烷(200 mL×3)萃取、水洗、无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得到无色液体(314.2 g，收率93.7 %)，熔点：156~157 ℃。
（3）3-异丁基戊二酸(1)
将丙二酸二乙酯(15.2 g，0.095 mol)、28 %甲醇钠(18.4 g，0.095 mol)加入到反应瓶中，搅拌加热回流0.5小时，滴加3(14.2 g)，加热回流反应4 h。蒸除溶剂后加水(12 g)搅匀，滴加36 %盐酸(88 g，0.858 mol)后继续加热回流4 h，蒸除水，冷却到室温，加入甲苯 (44 g)、水(12 g)后搅拌，分液，将有机相减压蒸除甲苯得红色油状液体粗品，加入正己烷，加热搅拌，冷却至室温，析出白色固体1(16.8 g，98.0 %)，含量99.8 %。
2. 方法二：
异戊醛和氰乙酸乙酯经Knoevenagel缩合反应，与丙二酸二乙酯发生Michael加成反应，盐酸水解脱羧得到重要中间体3-异丁基戊二酸，提纯得到3-异丁基戊二酸纯品。具体步骤如下：
将22.6 g氰乙酸乙酯和50 mL正己烷加入到 250 mL反应瓶中，搅拌均匀（静置时有分层现象），再加入0.2 g（催化剂量）三乙烯二胺，搅拌均匀，控制温度在0～5℃，缓慢滴加17.2 g异戊醛，升至室温，搅拌1 h，溶液颜色加深。
用盛有正己烷的分水器加热至90℃，回流分水，减压浓缩，除去正己烷，得到36.5 g浅黄色油状物2-氰基-5-甲基-2-烯-己酸乙酯。该产品收率约为99.94%，无需后处理，可直接进行下步反应。
在上步产物中直接加入35.2 g丙二酸二乙酯和 2.02 g三乙烯二胺，加热至45～50℃，搅拌，反应10 h。反应结束后得到红棕色油状物3-异丁基 -2-氰基-4-乙氧羰基-戊二酸乙酯。
在上步反应物中直接加入200 mL、7.2 mol／L 盐酸，加热回流72 h，反应液冷却至室温，用160 mL二氯甲烷进行萃取，减压浓缩，得到35.5 g红棕色油状物3-异丁基戊二酸粗产品。该粗产品收率约为94.41%。
将提取后的残余物进行下一步反应，得到3-异丁基戊二酸，最终折算收率约为71.25%。
参考文献：
[1]尤海烽,王菲,张乔乔等. 3-异丁基戊二酸的合成工艺改进 [J]. 广东化工, 2020, 47 (10): 52.
[2]祁秀秀,陈文华,陈闻起等. 普瑞巴林合成工艺的改进 [J]. 宁夏大学学报(自然科学版), 2019, 40 (04): 366-369.
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