本文旨在讲述3-异丁基戊二酸如何参与普瑞巴林的合成，旨在为相关领域的研究人员提供参考依据和实验支持。
背景：3-异丁基戊二酸是合成普瑞巴林的重要中间体。
普瑞巴林(Pregabalin)化学名：(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，商品名为乐瑞卡(Lyrica)，是一种新型γ-氨基丁酸类似物，2004-2005 年先后经欧盟和美国食品与药品管理局(FDA)批准上市，可用于治疗疱疹后神经痛、外周神经痛、糖尿病性外周神经病引起的疼痛，具有良好的抗癫痫治疗效果，给药次数少、不良反应小。
应用：合成普瑞巴林。
1. 合成普瑞巴林关键中间体3-氨甲基-5-甲基己酸的合成
（1）3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸的合成
称取18.8 g 3-异丁基戊二酸加入到100 mL反应瓶中，直接加入15.3 g乙酸酐，在135℃下反应 4 h，反应结束后，降温，减压浓缩，除去多余的乙酸酐和反应产生的乙酸，得到浅黄色油状物3-异丁基戊二酸酐粗品。
在250 mL反应瓶中，加入50 mL、10%的氨水冷却至0～5℃。温度控制在0～5℃，缓慢滴加 40 mL 3-异丁基戊二酸酐的甲基叔丁基醚溶液，滴加完毕后，升至室温，搅拌2 h。
进行分相，有机相用20 mL、20%碳酸钠溶液洗涤，合并水相，加入1 g活性炭，脱色0.5 h，抽滤，用10 mL水洗涤。滤液用6 mol／L的盐酸调至p H=0.5～1，在0～5℃下，搅拌析晶2 h。抽滤，少量水洗，40℃鼓风干燥，得到17.01 g浅黄色粗品，收率约为90.96%。
重结晶：将17 g 3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸粗品加入到250 mL单口瓶中，加入85 mL乙酸乙酯和17 mL水，加热回流。之后，缓慢冷却至 0～5℃，析晶2 h，抽滤，用少量冷乙酸乙酯洗涤，20℃真空干燥，得到14.93 g类白色固体， m.p.为107～108℃，回收率约为87.82%。
（2）3-氨甲基-5-甲基己酸的合成
在250 mL反应瓶中，分别加入20 g氢氧化钠、90 mL水，配制成18%的氢氧化钠溶液。加入 18.7 g 3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸，呈浅黄色透明溶液。降温至-10℃以下，保持低温，缓慢滴加17.6 g溴素。
滴加完毕后，保持低温，搅拌反应1 h；升至室温，搅拌反应1 h；在40℃温度下，搅拌反应1 h；在70℃温度下，搅拌反应1 h，停止反应，降至室温。
用盐酸调至pH=5.5～6.0，在温度为0～5℃下析晶2 h，抽滤，用少量冷水洗涤，40℃鼓风干燥，得到13.18 g白色固体，收率约为82.89%。
重结晶：将13.18 g 3-氨甲基-5-甲基己酸加入到250 mL单口瓶中，加入80 mL异丙醇和水(1 ∶1)的混合溶液，加热回流。之后，缓慢冷却至 0～5℃，析晶2 h，抽滤，用少量冷异丙醇水溶液洗涤，20℃真空干燥，得到12.7 g白色固体，m.p.为168～170℃，回收率约为96.36%。
2. 合成普瑞巴林
以KF/K2CO3 /γ-Al2O3为催化剂、异戊醛与丙二酸为原料，缩合得到5-甲基-2-己烯酸(3)。3与乙醇发生酯化得到5-甲基-2-己烯酸乙酯(4)， 4上碳碳双键空间位阻较小，易与丙二酸二乙酯发生加成反应，转化率高。4经加成、水解得到3-异丁基戊二酸(5).5再经脱水成酸酐、氨解成酰胺(6)。6再经Hoffman重排制得2，其总收率为71.5%。2经过与(S)-(+)-扁桃酸成盐后再次与(S)-(+)-扁桃酸作用，得到质量分数为99.6%的7.7经盐酸分解，异丙醇/水重结晶，得到1，其收率为45.8%。该合成工艺的总收率为32.7%，且收率高、重复性好、易于工业化生产。合成路线如图所示：
参考文献：
[1]尤海烽,王菲,张乔乔等. 3-异丁基戊二酸的合成工艺改进 [J]. 广东化工, 2020, 47 (10): 52.
[2]祁秀秀,陈文华,陈闻起等. 普瑞巴林合成工艺的改进 [J]. 宁夏大学学报(自然科学版), 2019, 40 (04): 366-369.
[3]张静. 普瑞巴林关键中间体3-氨甲基-5-甲基己酸的合成 [J]. 煤炭与化工, 2016, 39 (10): 73-75+148. DOI:10.19286/j.cnki.cci.2016.10.021
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