本文旨在探讨利用2-氟三氟甲苯合成普克鲁胺的重要中间体的方法。通过深入研究这一合成过程，有望为相关领域的发展提供新的见解和启发。
背景：2-氟三氟甲苯，英文名为2-Fluorobenzotrifluoride，其为烃类衍生物，常用作染料、农药、医药中间体。2-氟三氟甲苯还可用于合成普克鲁胺的重要中间体。
普克鲁胺（Proxalutamide）作为新一代雄激素受体（AR）拮抗剂，对转移性前列腺癌和转移性乳腺癌具有良好的治疗效果。3-氟-4-异硫氰酸根-2-三氟甲基苯甲腈作为药物普克鲁胺的重要中间体片段，在普克鲁胺的合成过程中具有重要意义。
应用：合成普克鲁胺的重要中间体。
以2-氟三氟甲苯为原料，经过羧基化、酰胺化和Hofmann重排反应，制备出关键前体化合物2-氟-3-三氟甲基苯胺(11)。随后，11经过溴代、氰基取代、水解和氨基氧化，得到普克鲁胺中间体3-氟-4-异硫氰酸根-2-三氟甲基苯甲腈（16）。该合成路线总收率为36%，具有原料廉价易得、操作简便、反应条件温和、后处理简便和收率较高等优点，具有较好的工业化前景。合成路线如下：
其中，2-氟-3-三氟甲基苯胺（11）以2-氟三氟甲苯为原料合成，具体步骤如下：
（1） 2-氟-3-三氟甲基苯甲酸（1a）的合成
向250 mL圆底烧瓶中依次加入邻氟三氟甲苯（5.00 g， 30.49 mmol）和四氢呋喃（35 mL），氮气保护。温度降至-80 °C，滴加浓度为2.70 mol/L正丁基锂的正己烷溶液（12.40 mL， 33.52 mmol），滴加完毕后保温反应5 h， 并于-70 °C条件下向反应体系中通入二氧化碳，鼓泡反应20 min。温度升高至-30 ℃,加入20 mL去离子水淬灭残余正丁基锂，温度升至室温，静置分层，分出水相，水相减压脱溶至无共沸，加入盐酸调节pH=2左右，有白色固体析出。于2~8 °C条件下析晶0.5 h， 抽滤，将滤饼于60 °C条件下干燥，得白色固体化合物1a 6.07 g， 收率95.6%， m.p.126~128 °C；
（2）2-氟-3-三氟甲基苯甲酰胺（1b）的合成
向100 mL烧瓶中加入1a（2.00 g， 9.61mmol），环己烷（10 mL）， SOCl2（1.49 g， 12.49 mmol）和N，N-二甲基甲酰胺（DMF， 0.035 g， 0.48 mmol）），并于80 °C条件下回流并保温反应5 h。冷却至室温，减压浓缩得到2-氟-3-三氟甲基苯甲酰氯粗品。向2-氟-3-三氟甲基苯甲酰氯粗品中加入二氯甲烷（DCM， 20 mL），冰水浴控制体系温度不超过15 °C，通入氨气10 min。加入20 mL去离子水使体系中的盐溶解，搅拌静置分层，分出有机相。采用DCM（20 mL）萃取水相，并与有机相合并，真空浓缩得到白色固体化合物1b 1.90 g， 收率95.0%， m.p. 94~97 °C;
（3）2-氟-3-三氟甲基苯胺（11）的合成
在100 mL圆底烧瓶中将1（2.00 g， 11.17 mmol）溶于DMF（14 mL）中，并在15 °C条件下分次加入N-溴代琥珀酰亚胺（NBS，1.99 g， 11.17 mmol）），保温反应时间1 h。反应混合物用乙酸乙酯（EtOAc， 50 mL）稀释，并用水（2×50 mL）和饱和NaCl溶液（50 mL）洗涤。分离出的有机相用Na2所以4干燥、浓缩得到化合物粗品。柱层析纯化分离（洗脱剂：石油醚 ∶乙酸乙酯=10 ∶1， V ∶V）得到化合物12 2.74 g， 收率95.0%。
参考文献：
[1]刘双双,侯静,王娟等.普克鲁胺中间体3-氟-4-异硫氰酸根-2-三氟甲基苯甲腈的合成[J].合成化学,2023,31(08):624-629.DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.22125
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