N-乙基哌嗪是一种哌嗪系列产品，广泛应用于医药中间体和精细化学品的制药和有机合成领域。它主要用作兽药中间体，用于生产兽药乙基环丙沙星（蒽氟沙星），同时也可以作为染料和植物保护剂的原料。N-乙基哌嗪是一种无色透明液体，具有强烈的胺味，容易在高温下氧化变色，可溶于水、醇类等溶剂。
N-乙基哌嗪的合成可以根据起始原料的不同分为两大类。一类是以哌嗪为原料，通过与卤代烷、醇、酯、醛-甲酸结合体等烷化剂进行烷基化反应来合成。烷基化反应的能力与烷化剂的选择和反应条件密切相关。取代烷基化是最常用的烷基化工艺。另一类是以二乙醇胺为原料，通过与氨、氢在一定的工艺条件下反应来得到少量的N-乙基哌嗪。然而，这种合成方法存在副反应较多、后处理工作量大的问题。
本实验选择溴乙烷作为烷基化剂，哌嗪作为起始原料，并选择合适的溶剂和最佳反应条件，以抑制或减少N, N′-双取代物的生成，取得了满意的结果。N-乙基哌嗪的合成路线如下图所示：
图1 N-乙基哌嗪的合成路线图
方法一：将N-β-羟乙基乙二胺和乙醇混合液放入固定床反应器中，在催化剂的作用下，控制反应温度在200℃，压力3.5MPa下进行反应，N-乙基哌嗪收率可达62%。通过常压精馏24小时，在155℃左右得到的馏分即为N-乙基哌嗪。
方法二：在带搅拌及回流装置的三颈瓶或加压反应釜中进行。三颈瓶上分别安装搅拌器、冷凝管及恒压滴液器。三颈瓶内装入一定量的哌嗪与有机溶剂混合液，恒压滴液器中装入50 mL的溴乙烷。将三颈瓶放入恒温槽内，升温，并开动搅拌器。当反应液达到给定温度时，滴入溴乙烷，并控制滴液速度，在搅拌下反应一定时间。在反应结束前0.5 h，加入一定量的氢氧化钠，然后停止加热和搅拌。待冷却后取出反应液，进行色谱分析。经过分离精制后，可以得到w(N-乙基哌嗪) > 99%的产品及副产品溴化钠。
在哌嗪的烷基化反应中，由于是连串反应，所得的产物同时包含单取代产物、双取代产物和反应原料的混合物。为了抑制N, N′-二乙基哌嗪的生成，增加原料配比是有利的。然而，随着原料配比的增加，反应液中未反应的哌嗪量也会增加，这增加了分离精制的能耗以及原料哌嗪的损失。综合考虑，确定最佳原料比为3.0∶1.0。由于采用溴乙烷作为烷基化剂，取代烷基化容易进行，增加反应时间对提高产品收率的影响不明显，从实验结果确定反应时间4 h较为合适。
本实验提出了一种以哌嗪为原料、溴化烷为烷基化剂的液相反应制备N-乙基哌嗪的合成路线。该方法具有反应条件温和、设备简单、操作方便、产品收率高、反应溶剂可循环使用等优点。虽然反应产物中存在溴化钠增加后处理的工序，但可以得到有实用价值的副产品。
为了抑制或减少N, N′-二乙基哌嗪的生成，实验得出的最佳反应条件为n(C4H10N2)∶n(C2H5Br)=3.0∶1.0，反应温度为80～100℃，反应时间为4h，产品收率可达90%以上。
在精馏分离过程中，N, N′-二乙基哌嗪与水形成的最低温度恒沸物会在100℃前先分离。产品的质量分数可达99%以上。
[1] Trotta F, Tundo P, Moraglio G. Selective mono-N-alkylation of aromatic amines by dialkyl carbonate under gas-liquid phase transfer catalysis condition[J]. J Org Chem, 1987, 52:1300-1304.
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