本文将探讨2-丙基-4,5-咪唑二羧酸二乙酯的合成方法，通过深入研究不同的合成途径和反应条件，我们可以更好地理解这一化合物的制备过程和反应机制，为其在医药和化工领域的应用提供科学依据和指导。
简述：奥美沙坦(Olmesartan)化学名：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2 '-(四唑-5-基)苯基]苯基]甲基咪唑-5-羧酸，是由日本三共株式会社研制成功的一种新型血管紧张素II受体抑制剂，2002年5 月在美国率先上市。目前，文献报导的奥美沙坦的制备主要是以咪唑部分与联苯部分连接而得，而2-丙基-4,5-咪唑二羧酸二乙酯是制备奥美沙坦的一个关键中间体之一。其结构式如下：
合成：
1. 方法一
刘艳春等人报道了一种2-丙基-4,5-咪唑二羧酸二乙酯的制备方法，包括以下步骤： (1)酯化反应。向无水乙醇中加入L-酒石酸和催化剂A，进行回流反应蒸出乙醇，同时补加乙醇继续回流至液相中控检测酒石酸单乙酯含量＜0.2％，结束反应，蒸干乙醇后得到酒石酸二乙酯； (2)氧化反应。在步骤(1)得到的酒石酸二乙酯中加入醋酸、氧化剂和复合催化剂B进行反应，反应完毕后，得到二氧丁二酸二乙酯醋酸溶液； (3)环合反应。在步骤(2)得到的二氧丁二酸二乙酯醋酸溶液中加入四氢呋喃和丁醛，通入氨气进行反应，反应完毕后降温，然后调至反应后溶液pH＝8，搅拌后静置分层，将上层有机相浓缩、结晶、过滤、烘干后，得到2-丙基-4,5-咪唑二羧酸二乙酯产品。
具体实验步骤为：在装有搅拌器和温度计的容量为1000mL三口烧瓶中加入L-酒石酸300g(2mol)、无水乙醇280g(6mol)、对甲苯磺酸3.4g(0.02mol) ，油浴加热回流反应4h后蒸出乙醇190g，蒸毕补加无水乙醇280g，再蒸出乙醇280g，HPLC检测酒石酸单乙酯含量0.12％，蒸干乙醇得到酒石酸二乙酯400.4g，经液相色谱分析，其纯度99.5％，含量98.1％，摩尔收率95.3％。
2. 方法二
Hiroala Yanagisawa报道了以二氨基马来腈和正丁酸三甲酯为原料(如下图)，在乙腈中用正丁酸三甲酯处理二氨基马来腈，得到收率为96%的2-丙基咪唑-4,5-二腈，然后将该产品进行酸水解得到2-丙基-1咪唑-4,5-二羧酸(2)(80%)。在氯化氢存在下，2在乙醇中酯化得到1，产率为86%。由于二氨基马来腈有毒、昂贵、耗时长，因此该方法不适合大规模制备。
3. 方法三
在方法二的基础上，温新民等人报告了一种改进的方法，从酒石酸开始制备2-丙基-4,5-咪唑二羧酸二乙酯。酒石酸是一种容易获得、廉价和生物可再生的底物。采用两步法制备了2-丙基-4,5-咪唑二羧酸二乙酯，收率提高了70%，其中酒石酸与丁醛和氨处理得到2，收率为74%，然后与亚硫酰氯在乙醇中回流1.5h酯化2，收率为94%。反应结束后，将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠溶液中，不蒸馏亚硫酰氯。
参考：
[1]温新民,崔晓秋,刘玉凤,等.奥美沙坦关键中间体的新合成方法(英文)[J].济宁医学院学报,2009,32(02):81-82.
[2]山东金城柯瑞化学有限公司. 2-丙基-4,5-咪唑二羧酸二乙酯的制备方法. 2020-05-29.
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