引言：
LY294002是一种广泛研究的特定抑制剂，主要用于抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）活性。由于其在细胞信号传导和癌症研究中的重要性，LY294002被广泛应用于探索PI3K途径在肿瘤发生、发展及其他疾病中的作用。
简介：
2-吗啉代-8-苯基色酮，即LY294002/PI3K抑制剂。英文名称：LY 294002 HYDROCHLORIDE，CAS：154447-36-6，分子式：C19H17NO3。
LY294002 是一种蛋白激酶抑制剂，可以阻断磷脂酰基-3-激酶的细胞信号通路 并抑制PI3Kα、PI3Kδ和PI3Kβ的表达。LY294002可以进入细胞并抑制PI3K和PI3K/Akt信号通路，包括抑制Akt磷酸化，从而抑制细胞分裂并诱导胰腺癌的G1停滞和其他单元格。
1. 应用
（1）LY294002 是一种含吗啉的化合物，是多种蛋白质的强效抑制剂，也是磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 的强效抑制剂。它通常被认为是一种非选择性研究工具，不应用于旨在唯一靶向 PI3K 的实验。
（2）其中两个是原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 (PIM1) 和磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸 3-激酶 P110 γ|催化亚基 γ 异构体。它的 IC50 为 1.4 μM，效力略低于另一种众所周知的 PI3 激酶抑制剂Wortmannin。然而，LY294002 是 PI3K 的可逆抑制剂，而Wortmannin的作用是不可逆的。
（3）使用 LY294002 可通过一种不依赖末端钙离子的机制，显著加速蛙神经肌肉接头处的 MEPP 频率 (150 μM)。LY294002 通过扰乱突触结合蛋白功能，导致 MEPP 释放。
（4）LY294002 还是一种 BET 抑制剂（例如 BRD2、BRD3 和 BRD4 抑制剂）。
（5）研究表明，LY294002 给药对槲皮素抗丙型肝炎病毒的抗病毒活性具有附加作用。
2. 作用机制
LY294002和wortmannin是结构上不同的PI3K抑制剂，通过不同的机制抑制这种激酶的活性。LY294002是一种源自天然生物黄酮槲皮素的化合物，通过竞争性抑制p85α亚基上的ATP结合位点来抑制PI3K活性。过去十多年里，LY294002已经在神经、心血管、免疫和与糖尿病相关的细胞功能研究中得到应用。PI3K抑制剂wortmannin是一种源自真菌代谢物的分子，通过不可逆的共价结合作用于PI3K的p110亚基。LY294002和wortmannin通常一起使用来研究PI3K通路的信号传导。
3. 缺点
Wortmannin 和 LY294002 被认为是第一代 PI3K 抑制剂，但它们是非异构体特异性 PI3K 抑制剂。Wortmannin 是一种不可逆的非竞争性 PI3K 抑制剂，由于它与结合位点的赖氨酸残基形成共价键，IC50 值在低纳摩尔范围内。不幸的是，这种缺乏选择性的不可逆抑制（抑制 PI3K、m-TOR 和其他不相关的蛋白质）导致高毒性，因此临床上已停止使用 。LY294002 是一种真菌代谢物，通过竞争性抑制 PI3K 的 ATP 结合位点来抑制所有 PI3K 类。异构体 p110α 的 IC50 值为 0.55μM，异构体 p110β 的 IC50 值为 16μM，异构体 p110γ 的 IC50 值为 12μM，异构体 p110δ 的 IC50 值为 1.6μM。它还抑制 PI3K II、III 类和 m-TOR（IC50 值为 2.5μM）。然而，溶解性差、生物利用度差和代谢降解速度快阻碍了进一步的生物学评价，促使人们寻找更方便的抑制剂。
参考：
[1]https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/ly294002
[2]https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0223523419308700
[3]https://en.wikipedia.org/wiki/LY294002
[4]El‐Kholy W, Macdonald P E, Lin J H, et al. The phosphatidylinositol 3‐kinase inhibitor LY294002 potently blocks Kv currents via a direct mechanism[J]. The FASEB Journal, 2003, 17(6): 720-722.
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