引言：
烟酸，作为维生素B3家族的一员，以其多种重要生物学功能而闻名。它在人体内参与多种关键代谢途径，包括能量代谢、细胞修复和DNA合成。了解烟酸的作用机制不仅有助于深入理解其在健康和疾病过程中的角色，还可以为未来的营养干预和治疗策略提供科学依据。因此，研究烟酸的作用机制对于促进健康和预防疾病具有重要意义。
烟酸简介：
烟酸是辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD，辅酶I)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP，辅酶Ⅱ)的前体，是维生素B复合物中的水溶性维生素。烟酸有2个单体稳定构型，其受体包括:（1）G蛋白偶联受体109A(GPR109A)，多表达于脂肪组织和免疫细胞，其内源性配体有β-羟基丁酸:（2）G蛋白偶联受体109B(GPR109B)，其内源性配体有3-羟基辛酸；（3）G蛋白偶联受体81，其内源性配体有乳酸；（4）G蛋白受体43。烟酸与G蛋白偶联受体A的亲和力最强，其活性基团为羧基基团，在生物体内，烟酸可组成辅酶和辅酶Ⅱ参与脂肪代谢过程并发挥降脂作用。前人研究发现，烟酸可以降低甘油三酯(TG)极低密度脂蛋白胆固醇( VLDL-C)、总胆固醇(TC)、脂蛋白和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，降低动脉粥样硬化和非酒精性脂肪肝程度，提高血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平，改善血脂异常，缓解脂肪组织炎症。
1. 烟酸如何发挥作用？
（1）药效学
激活 HCA2 除降低血清胆固醇和甘油三酯浓度外，烟酸还具有抗氧化、抗炎、抗血栓、改善内皮功能和斑块稳定性等作用，所有这些作用均可抑制动脉粥样硬化的发展和进展。
烟酸可抑制细胞色素 P450 酶 CYP2E1、CYP2D6 和 CYP3A4。烟酸可导致正常人和吉尔伯特综合征患者血清非结合胆红素升高。然而，吉尔伯特综合征患者的胆红素升高幅度比正常人高，清除时间也比正常人长。
（2）药代动力学
烟酸和烟酰胺均从胃和小肠快速吸收。吸收由钠依赖性扩散促进，摄入量较高时则通过被动扩散促进。与其他一些维生素不同，吸收百分比不会随着剂量增加而降低，因此即使剂量为 3-4 克，吸收也几乎完全。服用一克剂量，在 30 至 60 分钟内达到 15 至 30 μg/mL 的血浆峰浓度。口服药理剂量的约 88% 以不变的烟酸或烟酸（其主要代谢物）的形式通过肾脏消除。烟酸的血浆消除半衰期为 20 至 45 分钟。
烟酸和烟酰胺均转化为辅酶 NAD。在 NAD+ 激酶的作用下，NAD 通过磷酸化转化为 NADP。能量需求高（大脑）或周转率高（肠道、皮肤）的器官通常最容易出现其缺乏症。在肝脏中，烟酰胺转化为储存型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD)。根据需要，肝脏 NAD 水解为烟酰胺和烟酸，然后运输到组织，在那里重新转化为 NAD，作为酶辅因子。过量的烟酸在肝脏中甲基化为 N1-甲基烟酰胺 (NMN)，并以原样或氧化代谢物 N1-甲基-2-吡啶酮-5-甲酰胺和 N1-甲基-4-吡啶酮-3-甲酰胺 (2PY 和 4PY) 的形式随尿液排出。这些代谢物的尿液含量减少是烟酸缺乏的指标。
（3）作用机理
烟酸在体内发挥多种功能，因此具有多种机制，但并非所有机制都已得到充分描述。烟酸可以通过调节肝脏中的甘油三酯合成（降解载脂蛋白 B）或调节脂肪组织中的脂肪分解来减少脂质和含载脂蛋白 B (apo B) 的脂蛋白。
烟酸抑制肝细胞二酰甘油酰基转移酶-2。此作用可阻止肝细胞中甘油三酯合成的最后一步，从而限制极低密度脂蛋白 (VLDL) 可用的甘油三酯。此活动还会导致细胞内载脂蛋白 B 降解，并减少 VLDL 分解代谢产物低密度脂蛋白的产生。
烟酸还抑制高密度脂蛋白 (HDL) 分解代谢受体，从而增加 HDL 的水平和半衰期。
2. 烟酸的作用机制研究
烟酸调节脂肪代谢的作用机制如下图所示：
烟酸的作用机制尚不清楚。然而，普遍的观点认为，烟酸主要通过影响脂肪组织和肝脏的甘油三酯代谢来降低甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平。烟酸抑制激素敏感脂肪酶对甘油三酯的脂肪分解，从而减少游离脂肪酸向肝脏的转运并减少肝脏甘油三酯的合成。它被发现了烟酸直接和非竞争性地抑制二酰基甘油酰基转移酶2（DGAT2），DGAT2是肝脏中甘油三酯合成的关键酶，导致甘油三酯合成减少和肝动脉粥样硬化脂蛋白分泌，从而表明其作用机制的主要靶点。抑制甘油三酯合成可减少肝脏VLDL的产生，这是LDL水平降低的原因。该化合物还增强脂蛋白脂肪酶活性，促进乳糜微粒和VLDL甘油三酯的清除。烟酸通过抑制HDL apoA-I分解代谢途径而不是通过增强HDL合成来强烈提高HDL胆固醇水平。
每日剂量为1.5-6.0克的烟酸可使血浆低密度脂蛋白胆固醇降低15-25%，甘油三酯降低20-50%，高密度脂蛋白胆固醇增加25-50%。该化合物对血浆脂质和脂蛋白的影响是剂量依赖性的，最有效和可耐受的剂量为 1.5 克/天。在用烟酸治疗的第一天，甘油三酯水平的降低已经很明显。该药物可用于与其他降脂药（特别是他汀类药物）一起治疗。他汀类药物和烟酸的联合治疗可减缓高危患者动脉粥样硬化的进展。虽然烟酸是最早的强效脂质调节剂，但由于高剂量服用时的副作用，其使用受到限制。
参考：
[1]钟港,苏敏超,王笑言,等. 烟酸的功能及其在脂肪代谢中的作用机制[J]. 动物营养学报,2022,34(9):5516-5525. DOI:10.3969/j.issn.1006-267x.2022.09.007.
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[3]https://www.sciencedirect.com/topics/pharmacology-toxicology-and-pharmaceutical-science/nicotinic-acid
[4]https://go.drugbank.com/drugs/DB00627
[5]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK541036/
[6]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18375237/
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