5-甲基-3,4-二苯基-异噁唑是一种帕瑞昔布钠的重要合成中间体，其合成方法一直备受关注。
简述：5-甲基-3,4-二苯基-异噁唑，英文名称：5-Methyl-3,4-diphenylisoxazole，CAS：37928-17-9，分子式：C16H13NO，是帕瑞昔布钠的合成中间体。
合成：
（1）1,2-二苯乙酮肟（2）的合成
室温条件下，向配有球形冷凝管、温度计、恒压滴液漏斗、机械搅拌的 2000mL 四口圆底烧瓶中加入二苯乙酮（1）200g（上海邦成化工，纯度>98%，1.019mol），乙酸钠125.5g（1.53mol，1.5eq），无水乙醇 720mL，开始机械搅拌，并加热至回流。将 35%盐酸羟胺液（78g 盐酸羟胺溶于 145g 水中）223g（1.122mol，1.1eq）用恒压滴液漏斗加入反应液中，反应液由浅黄色近透明状变为白色混浊液。滴毕，保持 80℃反应 1 小时。
停止加热，向反应液中加入200毫升水，使溶液变得澄清。继续搅拌，冷却至室温，使晶体析出，然后搅拌1小时。加入720毫升水到反应液中，搅拌15分钟，随后进行过滤。使用水/乙醇=2:1（体积比）溶液对滤饼进行两次240毫升的泡洗，然后用260毫升水进行一次水洗，最后抽干并进行真空干燥（50℃，16小时）。得到类白色粉末1,2-二苯乙酮肟(2)，质量为197克，产率为91.50%。利用示差扫描量热法(DSC)测定熔点为99.89-101.76℃。纯度为98.85%（HPLC 归一化法构)。
（2）5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异恶唑-5-醇（3）的合成
室温条件下，向配有球形冷凝管、温度计、恒压滴液漏斗、氮气保护的 500mL 四口圆底烧瓶中加入 1,2-二苯乙酮肟（2）20g（0.095mol），分子筛干燥的四氢呋喃 136mL，磁力搅拌至溶清。
将温度降至-5℃，使用恒压滴液漏斗缓慢向反应器中滴加71毫升2.0M二异丙基氨基锂四氢呋喃溶液（0.14摩尔，1.5当量），滴加过程中控制温度在10℃以下。滴加完成后，将温度调至-5℃，迅速加入51.2毫升乙酸乙酯（0.52摩尔，5.5当量），搅拌5分钟后，将反应液倒入含有8.92克氯化钠溶解于102克水中的溶液中。用25毫升乙酸乙酯冲洗反应瓶，将洗涤液与主液合并，室温下搅拌至反应混合物升温至室温。
分液，有机层用碳酸氢钠水溶液（6.12g 碳酸氢钠溶于 102g 水）洗涤，分液，向有机层中加入甲苯 76.44mL，混匀，减压蒸除溶液总体积的 2/3，再加入正庚烷 280mL。冷藏放置 3 小时。过滤，滤饼用正庚烷/甲苯=1:1（V/V）64ml 洗涤，过滤，滤饼晾干后真空干燥（50℃，16 小时），得 5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异恶唑-5-醇（3）14.9g，产率：62.13%，DSC 测定熔点为：165.89-167.72℃。纯度：96.67%(HPLC 归一化法)。
（3）5-甲基-3,4-二苯基异恶唑（4）的合成
室温条件下，向配有球形冷凝管、温度计、恒压滴液漏斗的 250mL 四口圆底烧烧瓶中加入 5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异恶唑-5-醇（3）15g(0.059mol)，三氟乙酸9ml(0.118mol，2.5eq)，磁力搅拌，升温至 60℃后加热 1 小时。
将反应混合物冷却至室温后，进行35℃旋蒸以去除三氟乙酸。将残留物溶解于100毫升甲苯中，进行60℃旋蒸以去除甲苯，重复此步骤两次，得到半结晶浓缩物。将浓缩物溶解于250毫升热正庚烷中，冷却至室温后静置18小时，晶体将析出。进行过滤，将滤渣进行真空干燥（50℃，16小时），得到5-甲基-3,4-二苯基异恶唑（4），质量为10.19克，产率为73.14%。使用DSC测定得到的熔点为94.35-97.63℃。其纯度为96.60%（HPLC归一化法）。
参考文献：
[1]周邦昌. 围术期镇痛药帕瑞昔布钠的合成及工艺优化[D]. 河南:河南大学,2015. DOI:10.7666/d.D760423.
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