本文将介绍关于阿仑膦酸的合成方法，为读者提供了解该化合物制备的全面指南。
简述：阿仑膦酸，英文名称：alendronic acid，CAS：66376-36-1，分子式：C4H13NO7P2，外观与性状：白色结晶粉末，密度：1.857 g/cm3。阿仑膦酸是一种二膦酸类骨吸收抑制剂，主要用于治疗骨质疏松症。
合成：
1. 氯苯法
Blum H 等介绍了阿仑膦酸和其他二磷酸的制备，以氯苯为溶剂，γ－氨基丁酸、亚磷酸、三氯化磷（或五氯化磷或三氯氧磷）为原料，通过膦酰化反应后，水解得阿仑膦酸。反应式如图所示。
Rosini S 等还提到以一定化学计量比的水和三氯化磷的混合物反应生成亚磷酸，减少了较贵的亚磷酸原料的使用。反应式如图所示。
使用氯苯作为溶剂具有较低的成本，但在膦酰化反应过程中，由于反应物不溶于氯苯，导致形成固液两相非均相混合物，同时固体产物会最终变成一种坚硬的物质覆盖在反应器内壁，这会影响热的传递，不利于反应的顺利进行，从而导致反应收率低且不稳定，此外，在反应结束后需要先将氯苯分离，增加了操作步骤和困难；在水解过程中，需要加入浓盐酸，这可能对人和环境造成污染。
2. 环己烷法
李景华等人使用环己烷作为溶剂，成功制备出阿仑膦酸的白色结晶。该工艺选用惰性的环己烷作为溶剂，主要是为了利用具有沸点状态的溶剂来控制反应温度，通过沸腾回流来吸收热量，从而有效控制反应温度，解决了自放热引起的冲料失控安全问题。然而，该方法并未解决自放热的根本原因，因此在工业化生产过程中仍存在自放热冲料失控的安全隐患。
3. 熔融法
Staibano G将一定量的亚磷酸与 4- 氨基丁酸在氮气保护下加入到反应瓶中，至完全溶解，滴加三氯化磷进行膦酰化反应后，最后得到阿仑膦酸结晶。
4. 亚磷酸酯法
Kieczykowski G R从邻苯二甲酸酐与 4- 氨基丁酸反应开始，经过邻苯二甲酸酐氨基保护、二氯亚砜酰化反应、三甲基亚磷酸膦酰化反应、二甲基亚磷酸酰化反应、加酸水解反应得到阿仑膦酸。反应式如图所示。
本方案了避免使用对环境有毒有害的三氯化磷、三氯氧磷等试剂；但是，从反应过程看该工艺得到 Alendronate 需要 6 步反应，反应步骤长，工序复杂，原料品种多，需要的反应设备较多，工业化生产受到限制。
5. α－吡咯烷酮为原料
沈如恩等和 Kumar A 等以 α- 吡咯烷酮为原料，与酸水溶液反应后得到 γ- 氨基丁酸盐，再滴加三氯化磷；最得阿仑膦酸，反应式如图。
这种方法具有较高的产率，约为81％，且产率稳定，同时生产成本较低。此外，采用三氯化磷替代部分亚磷酸，有助于控制反应体系中亚磷酸的浓度，缓解了自放热引起的冲料问题，提高了工业生产的安全性。在成盐过程中，无需分离酸，直接通过加碱得到高纯度的阿仑膦酸钠。然而，三氯化磷和甲磺酸会对环境造成污染，且反应时间较长，步骤繁多等问题仍待解决。
参考文献：
[1]钱水蓉,刘俊耀,梅来宝.阿仑膦酸及其钠盐合成方法[J].当代化工,2009,38(06):617-621.
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