制备与检测3,4-二甲氧基苯甲酰氯是合成化学和药物分析中的重要课题。本文旨在探讨一种有效的方法来制备和检测3,4-二甲氧基苯甲酰氯，以满足其在医药领域中的应用需求
背景：盐酸伊托必利(Itopride Hydrochloride)是由日本北陆药株式会社研制开发的一种新型胃肠促动力药，主要通过阻断多巴胺-2受体和抗胆碱酯酶而发挥促进胃肠力作用，而且无锥体外系副作用。临床主要用于治疗非溃疡性消化不良和慢性胃肠炎引起的胃饱、胃胀、恶心、呕吐、泛酸等症状。
3,4-二甲氧基苯甲酰氯是合成盐酸伊托必利的中间体，化学性质不稳定，易与水、醇类等物质发生反应。
制备：
在反应器中加入1821毫克3,4-二甲氧基苯甲酸,加入四氢呋喃40毫升,搅拌中,室温中加入0.5毫升的N,N-二甲基甲酷胺,然后室温搅拌0.5小时,滴加3克的氯化亚孤,然后持续在室温中搅拌反应8小时。反应完毕后,经后处理与纯化过程,得到化合物3,4-二甲氧基苯甲酰氯,收率为83.6%。
检测盐酸伊托必利中3,4-二甲氧基苯甲酰氯检测：
由于中间体3,4-二甲氧基苯甲酰氯在乙酸乙酯中，与苄胺发生酰胺化反应，未反应完全的3,4-二甲氧基苯甲酰氯可能残留在盐酸伊托必利粗品中，从而最终引入至盐酸伊托必利成品中。3,4-二甲氧基苯甲酰氯的合成过程中潜在的杂质，根据ICH Q2指导原则及《中国药典》四部9101指导原则中的质量指导原则部分，需要控制原料药中的杂质含量。
检测方法为：用苯胺对盐酸伊托必利中3,4-二甲氧基苯甲酰氯进行柱前衍生化，然后采用全十八烷基硅烷键合硅胶为固定相对盐酸伊托必利中3,4-二甲氧基苯甲酰氯进行分离，从而确认盐酸伊托必利中3,4-二甲氧基苯甲酰氯的残留量。包括以下步骤：
（1）配制溶液，分别配制空白溶液、3,4-二甲氧基苯甲酰氯储备液、灵敏度溶液、对照品溶液和供试品溶液；空白溶液中包括苯胺溶液；3,4-二甲氧基苯甲酰氯储备液中包括3,4-二甲氧基-N-苯基苯甲酰胺和苯胺溶液；灵敏度溶液中包括3,4-二甲氧基-N-苯基苯甲酰胺和苯胺溶液；对照品溶液中包括3,4-二甲氧基-N-苯基苯甲酰胺和苯胺溶液；供试品溶液中包括3,4-二甲氧基-N-苯基苯甲酰胺和苯胺溶液；
（2）测定方法：分别将空白溶液、3,4-二甲氧基苯甲酰氯储备液、灵敏度溶液、对照品溶液和供试品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图，色谱条件如下：色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流速1.0mL/min；柱温：30℃；进样量：20μl；运行时间：40min；检测波长：270nm；流动相为流动相A-流动相B体系，其中流动相A为0.1%磷酸溶液，流动相B为乙腈。
其中，空白溶液的配制步骤为：取容量瓶，加入苯胺溶解后，用稀释液稀释至刻度，摇匀即得空白溶液；
3,4-二甲氧基苯甲酰氯储备液的配制步骤为：称取3,4-二甲氧基苯甲酰氯，置容量瓶中，加入苯胺溶解后，用稀释液稀释至刻度，摇匀；精密量取上述溶液置于容量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀即得3,4-二甲氧基苯甲酰氯储备液；
灵敏度溶液的配制步骤为：精密量取3,4-二甲氧基苯甲酰氯储备液，置容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀即得灵敏度溶液；
对照品溶液的配制步骤为：精密量取3,4-二甲氧基苯甲酰氯储备液，置容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀即得对照品溶液；
供试品溶液的配制步骤为：取盐酸伊托必利供试品，置容量瓶中，加苯胺溶解，用稀释液稀释至刻度，摇匀即得供试品溶液；
参考文献：
[1]谢雨娟,江虹,刘晓红. 赤藓红B共振瑞利散射光谱法测定盐酸伊托必利 [J]. 化学研究与应用, 2020, 32 (12): 2292-2296.
[2]杜文双. 新型胃动力药盐酸伊托必利的合成工艺研究[D]. 沈阳药科大学, 2003.
[3] 上海华堇生物技术有限责任公司. 3,4-二甲氧基苯甲酰氯的制备方法:CN201810875471.5[P]. 2018-11-13.
[4] 修正药业集团柳河制药有限公司,吉林修正药业新药开发有限公司. 一种三氯甲烷溶液中3,4-二甲氧基苯甲酰氯含量的分析方法:CN202210883579.5[P]. 2022-10-14.
[5] 珠海润都制药股份有限公司. 一种盐酸伊托必利中3,4-二甲氧基苯甲酰氯的检测方法:CN202010741972.1[P]. 2020-09-22.
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