本文将探讨关于3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚的合成方法，为研究人员提供了解制备这一化合物的不同途径和策略的综合指南。
背景：3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚，英文名称：3-(4-Chlorobutyl)-1H-indole-5-carbonitrile，CAS：143612-79-7，分子式：C13H15NOS。3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚可用于制备变构IGF-1R抑制剂，以及双重5-HT1A受体激动剂和血清素再摄取抑制剂的反应物。
合成：
（1）方法一
有文献报道3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚可由5-氰基吲哚与4-氯丁酰氯经酰化反应、还原反应得到。
首先，以5-氰基吲哚和4-氯丁酰氯为原料，二氯甲烷为溶剂，在二氯化异丁基铝的催化下经F-C酰基化反应得到氯丁酰基取代的5-氰基吲哚（收率82%）。
之后同样在二氯甲烷中，以二氯化异丁基铝做催化剂，硼氢化钠为还原剂，成功合成了目标化合物3-(4- 氯丁基)-5-氰基吲哚（收率95%）。
（2）方法二
与上述基本相同，但还原一步中，除硼氢化钠—二氯化异丁基铝体系外还分别试验了四氢锂铝还原和硼氢化钠—三氟化硼—乙醚体系下的还原。但只在硼氢化钠—二氯化异丁基铝体系下得到了目标化合物。
以上报道虽然在较高收率下得到了目标产物，但反应中涉及的特殊催化剂二氯化异丁基铝的化学性质非常不稳定，且市场上罕有销售，价格昂贵。
（3）方法三
Timo Heinrich等人也报道了类似的合成方法，第一步酰化反应收率为73%，而还原步骤则是以甲氧基乙氧基二氢化铝（红铝）为催化剂，硼氢化钠为还原剂进行的反应的（此步反应收率较低仅有26%）。
此方法所需的红铝更是有毒试剂，实验操作均十分不便，工业上更不可行。鉴于以上方法的不足，仍需探索更实用高效、安全环保的合成方法。
（4）方法四
Heinrich Timo等在其文章“Allosteric IGF-1R Inhibitors”中也报道了3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的合成。他们以5-氰基吲哚和4-氯丁酰氯为原料，由路易斯酸三氯化铝作为F-C酰基化和还原反应的催化剂合成了目标产物。
文献中提到，以此方法合成目标产物时会产生粘稠状固体，同时还会生成副产物，目标产物的分离纯化只能通过柱层析完成。因此，选用此方法进行工业化生产仍有困难。
（5）有文献报道了以路易斯酸四氯化锡为催化剂制取氯丁酰基取代吲哚 的方法。报道称，催化剂的改变减少了副产物的生成，明显提高了目标产物收率，但对后一步还原反应并未做研究。
催化剂由三氯化铝改为四氯化锡后，提高了吲哚环F-C酰基化反应的选择性，有效降低了4-氯丁酰氯烷基一端氯的活性，抑制了F-C烷基化反应。
（6）方法六
马彦琴等人在“盐酸维拉唑酮的合成工艺改进”一文中报道了一种改进方法。
在F-C酰基化步骤中，他们同样以无水三氯化铝做催化剂，但改用1，2-二氯乙烷做溶剂，得到氯丁酰基取代的5-氰基吲哚。然后以萘磺酰基保护吲哚N-H，之后在三氟乙酸-三甲基硅烷体系中还原羰基至亚甲基，最后在甲醇、KOH体系下水解脱掉萘磺酰基保护。此方法避免了还原剂对吲哚环的过度还原，产品纯度较高。但本实验对还原步骤的产物未进行纯化分离，具体收率未知。
（7）方法七
王伸勇等人等报道了一种全新的合成方法。
他们以4-氰基苯肼盐酸盐和6-氯-1,1-二甲氧基己烷为原料，乙醇-水为溶剂，在 65~75℃下进行Fischer吲哚环化反应，2小时后停止反应，反应液降至室温析出固体即为3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚。
参考文献：
[1]周露. 维拉佐酮关键中间体合成研究进展 [J]. 浙江化工, 2016, 47 (08): 9-11+29.
[2]王玮,吴春雷,胡纯琦等. 抗抑郁药维拉佐酮中间体的工艺研究 [J]. 浙江化工, 2016, 47 (05): 19-23.
[3]刘璐. 抗抑郁药维拉佐酮中间体3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的合成研究[D]. 天津理工大学, 2014.
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