利用6-溴藜芦醛合成diphyllin是一项具有挑战性和潜在应用价值的研究课题。
简述：6-溴藜芦醛，英文名称：6-Bromoveratraldehyde，CAS：5392-10-9，分子式：C9H9BrO3，外观与性状：白色至淡黄色粉末。6-溴藜芦醛主要用于医药、农药、化工和有机合成工业。
应用：合成diphyllin
diphyllin是代表性的芳基萘木脂素，具有抗病毒、抗肿瘤等多种生物活性。diphyllin天然糖苷(β-D-喹诺糖糖苷D1、β-L-岩藻糖糖苷D2、C-4乙酰基β-L- 岩藻糖糖D3)对KB、HCT116等肿瘤细胞株具有较好的抑制活性(IC50, 0.004-0.012μM)。
从6-溴藜芦醛出发，经过Adol反应和Diels-Alder反应以五步反应42.5％的总产率可得到diphyllin。具体步骤如下：
（1）2-(2-Bromo-4, 5-dimethoxyphenyl)-1, 3-dioxolane (26b):
6-溴藜芦醛(9.76g, 40 mmol)、乙二醇(3.35 mL, 60 mmol)，单水合对甲苯磺酸(480 mg)在苯(200 mL)中回流，用Dean-Stark分水器分水，TLC检测反应结束 (3 h)，加入10 mL 三乙胺搅拌15 min，减压浓缩，得到油状物，加入EtOAc(200 m L)稀释，用5% NaOH溶液(2×100 m L)洗，无水碳酸钾干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到白色固体，甲醇重结晶，得到白色固体(10.2g, quant)。
（2）(2-(1, 3-Dioxolan-2-yl)-4, 5-dimethoxyphenyl)(benzo[d][1, 3]dioxol-5-yl)metha-nol (26c)
将26b(8.67 g, 30 mmol)溶于THF(200 mL)，在氮气保护下，-78℃于5 min 内滴加n-BuLi(2.5 M in hexane, 14 mL, 36 mmol)，搅拌15 min，滴加胡椒醛(4.37 g,29.1 mmol)的THF(50 mL)溶液。搅拌30 min，逐渐恢复至室温，再搅拌2.5 h。加入去离子水(150 mL)淬灭反应，用乙醚(3×100 mL)萃取，用饱和食盐水(2×150 m L)洗，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到白色固体(10.40 g,quant)。该化合物不稳定，直接投入下步反应。
（3）Diethyl 1-(benzo[d][1, 3]dioxol-5-yl)-4-hydroxy-6,7-dimethoxynaphthalene-2,3- dicarboxylate (26e):
将26c (0.247 g, 0.69 mmol)、DEADC (0.119 g, 0.70 mmol)、CH2Cl2 (0.3 mL) 和冰乙酸(0.2 m L)在140℃反应1 h，用CH2Cl2 (10 mL)稀释，用饱和NaHCO3(3×10 m L)洗，无水MgSO4干燥，减压浓缩，用CH2Cl 2/hexane重结晶得到白色固体(0.28 g,80.4%)。
（4）Diphyllin
将26e(47 mg, 0.1 mmol)加入甲醇(5 mL)，在5 h内分批加入Na BH4(570 mg, 26 mmol)，TLC检测还原反应结束，冰浴下慢慢加入2 MHCl至pH 2～3，室温反应30 min，用乙醚(50 m L)萃取，分液，有机相减压浓缩，将得到的粗产品用 去离子水多次冲洗，然后少量冷乙醇冲洗，得淡黄色固体diphyllin(24 mg, 67.5%)。
参考文献：
[1]赵育.CA-4噁唑类似物衍生物的合成和天然diphyllin糖苷及其类似物的合成研究[D].中国海洋大学,2007.
1
