本文将介绍如何合成与应用2-氟-3-碘吡啶，即深入探讨该化合物的合成方法以及其在药物合成的应用。
简述：2-氟-3-碘吡啶，英文名为2-Fluoro-3-iodopyridine，分子式为C5H3FIN，CAS号为113975-22-7，外观与性状为浅澄色的固体，属于吡啶类衍生物，常用作医药化工合成中间体。
合成与应用：合成2-吲哚酮类化合物。
在众多的酪氨酸激酶抑制中，以2-吲哚酮为基本骨架的药物很多，其模拟腺嘌呤的结构，与受体激酶域的ATP结合位点结合，占据ATP的腺嘌呤的位置，据此机制，SUGEN公司筛选出了2-吲哚酮衍生物SU5416、SU11248和SU6668，Wang等通过大量实验发现SU5416是HGF的高效抑制剂，IC50仅为4μM。王昭亚等人前期对 SU5416进行结构改造研究，从一系列化合物中发现了对PTK抑制活性佳且成药性好的新化合物L029，目前已进入临床前研究。
以L029为先导化合物，基于前期研究基础，发现2-吲哚酮结构为酪氨酸激酶抑制活性必需基团，而于3位引入环状共轭结构有利活性提高。据此，在2-吲哚酮3位引入环状共轭结构（吡啶衍生物），但不保留5位磺酰胺基团，设计出系列2-吲哚酮类化合物并开展体外抗肿瘤活性研究，以期发现新的抗肿瘤活性分子。具体步骤如下：
（1）合成关键中间体4-碘-2-甲氧基-3吡啶甲醛
方法1：以吡啶为起始原料，在冰醋酸中通过双氧水氧化得到吡啶氮氧化物，再与三氯氧磷反应得到2-氯吡啶，2-氯吡啶通过碘代得到2-氯-3-碘吡啶，最后经过卤素 重排，亲核取代反应得到中间体3。
方法2：以吡啶为起始原料，在冰醋酸中通过双氧水氧化得到吡啶氮氧化物，再与三氯氧磷反应得到2-氯吡啶，2-氯吡啶与氟化物反应制得2-氟吡啶，经过碘代反应得到2-氟-3-碘吡啶，再与甲酸乙酯、甲醇钠经过卤素重排、亲核取代得到中间体3。
方法3：直接以2-氟吡啶为起始原料，经过碘代反应得到2-氟-3-碘吡啶，再与甲 酸乙酯、甲醇钠经过卤素重排、亲核取代得到关键中间体4-碘-2-甲氧基-3吡啶甲醛。方法3较之前两种方法，经济简便，后处理安全。
（2）合成2-吲哚酮类化合物
方法1：以DMF为溶剂，碳酸钾为碱，采用无配体无金属催化的偶联反应合成化合物4，再与2-吲哚酮反应合成终产物5。
方法2：以Cu2O或者Cu I为金属预催化剂，碳酸铯为碱，无配体金属偶联合成化合物4，再与2-吲哚酮反应合成终产物5。
方法3：以DPE-phos为配体，醋酸钯为金属预催化剂，碳酸铯为碱，偶联合成化合物4，再与2-吲哚酮反应合成终产物5。
方法1、2均不能使中间体3与苯胺类化合物发生反应。采用方法3开展实验进行终产物5的合成。
参考文献：
[1]王昭亚. 新型酪氨酸激酶抑制剂的设计、合成及活性评价[D]. 河南中医药大学, 2018.
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