伊潘立酮是一种重要的化合物，在医药领域中具有广泛的用途。本文将探索伊潘立酮的传统合成路线，以供参考。
简介：伊潘立酮, 化学名为4-[3-[4- (6-氟-1, 2-苯并异噁唑-3-基) -1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮, 是由美国Vanda Pharma公司开发的精神类药物, 2009年5月在美国上市, 主要用于成人精神分裂症患者急性期的治疗。该药物对5-HT2和D2受体具有双重拮抗作用, 对5-HT2拮抗作用强于D2受体, 对肾上腺素α1受体也具有很高的亲和力, 同时具有锥体外系不良反应小的特点。
合成：关于伊潘立酮的合成方法主要包括两个中间体的制备，即中间体6-氟-3-（4-哌啶基）-1,2-苯并异噁唑盐酸盐和中间体4-（3-氯丙氧基）-3-甲氧基苯乙酮。
1. 合成路线一：以4-哌啶甲酰氯为原料，经傅-克酰基化反应后，与羟胺反应成肟，然后在氢化钠的作用下进行环合，最后与4-（3-氯丙氧基）-3-甲氧基苯乙酮缩合得到伊潘立酮。
该合成方法总收率较低，原料4-哌啶甲酰氯不稳定，不易保存，在空气中易变质；分子内成环反应以氢化钠作为缩合剂，易引起爆炸，且实验操作较繁琐，缺少工业化应用价值。
2. 合成路线二：以2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮盐酸盐为原料，经肟化、分子内环合反应后，得中间体6-氟-3-（4-哌啶基）-1,2-苯并异噁唑盐酸盐；以4-羟基-3-甲氧基苯乙酮为原料，发生O-烃基化反应得中间体4-（3-氯丙氧基）-3-甲氧基苯乙酮；两个中间体在碳酸钾的作用下，发生N-烷基化反应生成伊潘立酮。
该路线反应条件较温和，收率较高，但最后一步反应用到DMF作溶剂，对无机盐K2CO3的溶解性不好，且后处理过程中难以除去。可对该步反应进行改进，用水代替DMF作溶剂，能在降低反应温度的同时，缩短反应时间，后处理也更简单，且对K2CO3的溶解性好；同时，可避免使用催化剂碘化钾，使操作简便，收率亦可提高。
3. 合成路线三：以2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮盐酸盐为起始原料，与盐酸羟胺进行肟化反应，且同时使用酒石酸对肟化产物进行立体选择，得（Z）‐2,4‐二氟苯基‐4-哌啶基甲酮肟，再与4-（3-溴丙氧基）-3- 甲氧基苯乙酮在碘化钾的催化下，进行闭环和缩合反应，最终生成伊潘立酮。
该合成方法不同于以往路线，使用酒石酸立体选择得到关键中 体（Z）‐2,4‐二氟苯基‐4-哌啶基甲酮肟，使其收率和纯度均有所提高，但该化合物含有氨基，在空气中不太稳定，进而影响了反应的进行，应考虑将其转化为盐酸盐形式，有利于提高反应的收率，更能适用于工业化生产。
4. 合成路线四：以2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮盐酸盐为原料，经肟化后，与O-烃基化反应所得的中间体4-（3-氯丙氧基）-3-甲氧基苯乙酮发生N-烷基化反应，最后，在碱性条件下闭环得伊潘立酮。
该合成方法中将肟基的闭环反应放在最后一步进行，因肟基不稳定，在酸、碱中易降解，影响了反应的顺利进行，以致总收率较低， 故该路线不宜采用。
参考文献：
[1]王贝. 抗精神病药伊潘立酮的合成研究[D].武汉工程大学,2015.
[2]胡春勇,魏娜,孟文娟等.伊潘立酮的合成工艺改进[J].山东化工,2018,47(22):31+33.DOI:10.19319/j.cnki.issn.1008-021x.2018.22.012.
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