硫酸头孢匹罗在医药领域具有十分广泛的应用，合成硫酸头孢匹罗的方法具有一定的研究意义。
简述：硫酸头孢匹罗，英文名为Cefpirome Sulfate。硫酸头孢匹罗是一种β-内酰胺酶稳定的头孢菌素类杀菌性抗菌素，主要用于未知病原菌或已知敏感菌造成的下呼吸道感染、合并上肾盂肾炎、皮肤及软组织感染、菌血症等症的治疗。
合成：
1. 方法一
7-ACA与(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基硫代乙酸2′-苯并噻唑活性酯(MAEM)反应得头孢噻肟，在三甲基碘硅烷作用下与环戊烷并[b]吡啶进行3-位取代得头孢匹罗二氢碘酸盐，阴离子交换树脂除去碘离子得到的头孢匹罗游离碱再与硫酸成盐，得抗菌剂硫酸头孢匹罗，总收率约62％。具体步骤如下：
（1）头孢噻肟(2)
向500 ml三颈瓶中加入二氯甲烷(150 ml)， 再加入7-ACA(20 g，0.073 mol)和MAEM(纯度99.04％，26.6 g，0.076 mol)，加入DMA(1.0 ml)，搅匀后于(10±2)℃ 反应0.5 h，加入TEA(13 ml)，搅拌反应2.5 h后加入水(140 ml)，搅拌5 min。静置分层，有机相用水(50 ml)萃取。合并水相，用二氯甲烷(40 ml×2) 洗涤，加入活性炭(5 g)，脱色30 min，过滤，滤 饼用少量水洗涤，滤液中加入THF(45 ml)，加稀盐酸(约30 ml)调至pH 2.8～3.0，析出白色晶体。1.5 h后过滤，滤饼依次用水(30 ml×2)、丙酮 (40 ml×2)洗涤，减压干燥，得粉末状2(32.6 g，97.5％)，纯度98.5％。
（2）头孢匹罗二氢碘酸盐(3)
在500 ml三颈瓶中加入二氯甲烷(180 ml)和碘(19.6 g，77.22 mmol)，搅拌混匀，滴加六甲基二硅烷胺(18.2 ml，90.76 mmol)的二氯甲烷 (20 ml)溶液。加热回流10 h，溶液逐渐变为无色透明或淡粉色，冷却至室温，得TMSI溶液备用。
如上所得TMSI溶液冷却至10 ℃以下，滴加环戊烷并[b]吡啶(18 ml，153.76 mmol)，升温至 20 ℃，分批加入2(15 g，32.93 mmol)，加热回流搅拌反应2 h。冷却至5 ℃以下，缓慢滴加乙醇的盐酸(1∶1)溶液，缓慢搅拌析晶2～3 h，抽滤，滤饼用丙酮(100 ml)洗涤，40 ℃减压干燥，得类白色固体3(20.1 g，79.2％)，mp 178～180 ℃。纯度96.9％。
（3）硫酸头孢匹罗(1)
将3(20 g，25.96 mmol)加至250 ml四颈瓶中，加入丙酮∶水(1∶1，60 ml)混合液，加饱和碳酸氢钠溶液调至pH 10，加入乙酸乙酯(120 ml)， 室温搅拌下加入离子交换树脂YA-B，继续搅拌约2 h，静置分离两相，有机相用少量水洗涤，合并水相，用乙酸乙酯 (30 ml×2)洗涤，静置30 min，加入活性炭(2.0 g)，
搅拌脱色30 min，过滤，滤液冷却到5 ℃以下，滴加6 mol/L硫酸调至pH 1.3。缓慢滴加冷乙醇 (200 ml)，待料液变混浊停止滴加，缓慢搅拌养晶 30 min。继续滴加乙醇至充分析晶，养晶后抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，减压干燥，得类白色粉末 1(12.6 g，79.3％)，mp 198～200 ℃(分解)，纯度 99.6％。
2. 方法二
（1）头孢匹罗氢碘盐的制备
首先，准备干净的500ml玻璃三角瓶，放入磁力搅拌的转子，将三角瓶置于磁力搅拌器上。称量19.6g的碘加入其中，再用量筒量取180ml的三氯乙烷，打开磁力搅拌器，慢慢将这两种物质混合均匀。随后向三角瓶内逐渐滴加18.2ml的六甲基二硅烷的二氯甲烷，慢慢升高磁力搅拌器的温度，三角瓶内的内容物颜色逐渐变化，最终变为无色。通过物理降温的方法将其冷到10℃，随后向三角瓶中添加18ml的环戊烯并吡啶，不断升高其温度至20℃，然后向三角瓶中加入15g头孢噻肟酸中间体，让其在其中反应两小时。逐渐将其冷却至5℃，之后向三角瓶内缓缓滴加乙醇-盐酸的混合液，不断地搅拌均匀，此后的两到三小时内不断有晶体析出，随后进行抽滤灭菌，再用丙酮将其洗涤干净，置于真空干燥器中干燥，得到的产物为硫酸头孢匹罗碘盐的白色固体，经检测发现其得率为80.21%。
（2）硫酸头孢匹罗的制备
准备容积为250ml的四口瓶，将制备得到的硫酸头孢匹罗碘盐白色固体20g加入其中，随后加入水和丙酮配置成的稀释液60ml，然后调节其p H值，在常温下不断进行搅拌，缓慢加入所需的乙酸乙酯，加入离子交换类的树脂将离子置换出来，在这些过程进行中，对其进行不间断的搅拌。静置一段时间后，有机相和水相分离开来，将有机相用水清洗干净，再用乙酸乙酯进行第二次的萃取，在室温放置一段时间后，向水相中加入2g的活性碳，活性炭具有吸附作用，随着搅拌的不断进行，溶液的颜色被活性炭完全吸附，将水相进行过滤，通过物理降温的方法冷却至5℃，用硫酸调节pH至pH值为1.3。将无水乙醇置于-20℃中预冷，将预冷的乙醇缓慢滴加至溶液中，溶液再次变浊。不断对其进行搅拌，搅拌过程中有晶体不断析出。待晶体完全析出后，对其进行抽滤灭菌，得到的产物用无水乙醇进行洗涤，洗涤得到的产物置于真空干燥器中干燥，干燥完全获得的白色粉状物质即为硫酸头孢匹罗。
参考文献：
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