如何制备4-氯-3-吡啶-磺酰胺? ¹

概述^[1]

4-氯-3-吡啶-磺酰胺是一种用于合成托拉塞米的中间体。托拉塞米是一种新型降压利尿药，广泛应用于治疗高血压、心力衰竭、肾衰、慢性心力衰竭及肝腹水等各种浮肿性疾病以及尿崩症。

制备^[1]

将250g浓硫酸、250g发烟硫酸、5g硫酸汞加入1L的反应瓶中，搅拌加热至140℃，然后缓慢加入100g（1.053mol）4-羟基吡啶，反应4小时。将反应物倾入约2000g碎冰中，搅拌溶解，用适量氢氧化钡调至pH=3~4，抽滤，滤液减压浓缩至适量，冷却析晶，收集结晶，干燥，得到118.4g白色固体4-羟基吡啶3-磺酸。收率64.2%，纯度（HPLC）98%，熔点为304～305℃（文献值：熔点305℃）。

将50g（10.285mol）4-羟基吡啶-3-磺酸、200g（0.960mol）五氯化磷、120g（0.783mol）三氯氧磷加入反应瓶中，回流反应4小时，倾入碎冰中，用乙醚提取，提取液通氨气至饱和，析出沉淀，抽滤，得到36.9g4-氯吡啶-3-磺酰胺。收率67.4%，纯度（HPLC）98%，熔点为157～158℃（文献值：熔点157～l58℃）。

应用^[1]

4-氯-3-吡啶-磺酰胺主要用于合成托拉塞米。

将50g（0.260mol）4-氯吡啶-3-磺酰胺、33g（0.310mol）间甲苯胺、260mL甲醇加入500mL的反应瓶中回流反应3小时。抽滤，固体物用10%氢氧化钠溶液溶解，再用硫酸调节pH至7，析出白色沉淀，抽滤，得到45.1g4-（3-甲苯氨基）-3-吡啶磺酰胺，收率94.0%，熔点为168.5~170℃（文献值：熔点170～172℃）。

将45g（0.170mol）4-（3-甲苯氨基）-3-吡啶磺酰胺、35g（0.300mol）异丙氨基甲酸甲酯、38g碳酸钾、500mL乙二醇二乙醚、30mL吡啶加入1L的反应瓶，回流反应30小时，抽滤，将得到的固体物溶于水中，用醋酸调节pH至5，析出沉淀，抽滤，得到55.6g托拉塞米结晶，收率93.1%，熔点为162～163℃（文献值：熔点162～163℃），元素分析Cl6H20N4O3S，实测值（理论值）／%：C55.26（55.17），H7.10（7.15），N16.04（16.09）。¹HNMR（CDCl₃），δ：0.99（d，6H，-CH3），1.86（m，1H异丙基上的-CH-），6.74（s，3H，-CH-），7.23～8.54（m，4H，-CH-），10.21～10.98（s，2H，N-H）。

主要参考资料

[1]赵世明,尚嘉鹏,李倩,罗振福.托拉塞米合成研究[J].精细化工中间体,2009,39(06):29-30.