氨曲南主环的合成过程中，其重要中间体的制备对于最终产物的收率和质量具有关键影响。本文将介绍如何高效、环保地合成氨曲南主环的重要中间体。
背景：氨曲南，又称氨噻酸单胺菌素、噻肟单酰胺菌素或菌克单，是一种全合成的单环β内酰胺抗生素。其抗菌谱主要包括革兰氏阴性菌，如大肠杆菌、克雷白杆菌、沙雷杆菌、奇异变形杆菌、流感嗜血杆菌、枸橼酸杆菌、绿脓杆菌、淋球菌等。在临床上，它主要用于敏感的革兰氏阴性菌引起的呼吸道、肺部感染、尿路感染、腹腔感染、骨和关节感染、皮肤和软组织炎症、妇科感染以及淋病等疾病。由于它能穿过血脑屏障，也可用于治疗脑膜炎。
氨曲南主环是合成氨曲南的重要中间体。目前的生产过程中，特别是甲磺酰化和磺化过程会产生大量的废水、废气和废渣，对环境造成较大危害。此外，合环过程中物料的开环，以及分子间反应生成的杂质，会影响氨曲南主环中间体的收率和质量，从而影响氨曲南主环的产量和质量。因此，提高氨曲南主环中间体的收率和质量对下一步的生产十分重要。目前，虽然已有许多氨曲南主环中间体的制备方法，但现有方法存在反应步骤多、使用不同溶剂导致后处理产生大量“三废”、生产周期长、总收率低等缺点。
因此，开发一条反应路线短、收率高、适合工业化生产的氨曲南主环中间体的工艺路线具有重要意义。
1. 中间体合成
专利CN 111533674 A公开了一种氨曲南主环中间体的制备方法，包括以下步骤：S1、向反应容器中加入N-苄氧羰基-L-苏氨酸酰胺，再加入有机溶剂搅拌混合，然后加入2-甲基吡啶和甲基磺酰氯，升温，进行保温反应，得到反应液Ⅰ；S2、将反应液Ⅰ的温度降温至0℃以下，然后向降温后的反应液Ⅰ中加入氯磺酸，升温，进行保温反应，得到反应液Ⅱ，降温；S3、向降温后的反应液Ⅱ中加入去离子水淬灭反应，然后向反应体系中加入碱液调节pH，升温，进行保温反应。本发明采用“一锅法”合成，工艺操作简单，周期短，避免了“三废”的产生，实现绿色工艺的生产；得到的氨曲南主环中间体的纯度高达98.5％，摩尔收率高达80.9％，且产品的质量好，适合于工业化生产。
2. 精制
专利CN 105418474 A涉及一种氨曲南主环的精制方法。向反应釜中加入氨曲南主环粗品，加入混合溶液升温溶解，溶清后降温析晶、甩料，湿品干燥得到类白色结晶粉末，母液循环套用。该发明操作简单，收率较高，成本低而且能够得到高纯度氨曲南主环。
3. 回收
专利CN 108840813 A涉及一种从氨曲南主环母液中回收氨曲南主环的方法。氨曲南主环母液中滴加氨基保护剂和碱性溶液，控制体系pH及滴加时间，反应完毕后减压蒸馏甲醇，降温过滤得到氨曲南主环钠盐产品；将氨曲南主环钠盐产品加入到混合溶剂中进行还原反应得到氨曲南主环产品。该发明从氨曲南主环母液中回收得到纯度99.7％以上的氨曲南主环产品，相对于原本的直接将母液丢弃处理或是减压蒸馏回收等方法，该发明的方法成本较低，操作简单，更加合理，回收率更高，符合化学反应的规律，同时能够缓解母液直接处理的环保压力，并且因回收的氨曲南主环产品附加值较高，经济效益明显。
参考文献：
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