氨曲南主环是一种重要的化合物，广泛应用于药物领域。本文将介绍制备氨曲南主环的方法及其在合成和应用方面的研究进展。
简介：氨曲南主环即(3S一反式)-3一氨基-4一甲基-2一氧代-1一氮杂环丁烷[(3Strans-3-amino-4methyl2-oxo-l-azetidinesulfonic acid)]，白色晶形粉末，是合成单环酰胺类(Monobactams) β一内酰胺抗生素氨曲南(Aztreonam)的关键中间体。
国内外的专利文献报道了氨曲南主环的合成路线，其主要包括以L－苏氨酸为起始原料，通过酯化、氨解、氨基保护、羟基甲磺酰化、环合和脱保护等7步反应实现。其中，酯化和氨解反应需要较长时间。在氨基保护方面，一种常用的方法是采用（BOC）2O，但它不易监控且成本较高；而氯甲酸苄酯则容易监控，成本较低，并可以在中性条件下进行脱保护。至于磺化反应后的处理，常使用四丁基硫酸氢胺与目标物反应，将目标物转化为易溶于有机溶剂的四丁基铵盐，但仍需多次用有机溶剂萃取，导致工作量大且成本较高。
合成：
1. 尹刚等人以L－苏氨酸为起始原料，在低温下加入SOCL2和L－苏氨酸，与甲醇加热回流进行酯化，反应结束，减压蒸馏，蒸尽溶剂后得到L－苏氨酸甲酯；在室温条件下，将L－苏氨酸甲酯与甲醇氨气加压进行反应，7h后完成反应，减压蒸尽溶剂，并回收氨气，用乙醇溶液重结晶得到L－苏氨酰胺；在室温条件下，用氯甲酸苄酯对L－苏氨酰胺进行氨基保护得到N－苄氧羰基－L－苏氨酰胺；在低温条件下，用甲烷磺酰氯进行对N－苄氧羰基－L－苏氨酰胺羟基甲磺酰化得到N－苄氧羰基－O－甲磺酸基 －L－苏氨酰胺；在40℃条件下，用三氧化硫吡啶对 N－苄氧羰基－O－甲磺酸基－L－苏氨酰胺进行磺化得到N－磺基－N－苄氧羰基－O－甲磺酸基 －L－苏氨酸酰胺；在碱性条件下环合得到1－［苄氧 羰基－氨基］－2－甲基－4－氧代－3－叔丁磺酰基 －3－氮杂环丁烷；最后，在pd／C催化条件下对1－［苄氧羰基－氨基］－2－甲基－4－氧代－3－叔丁 磺酰基－3－氮杂环丁烷加氢脱保护得到目标产物氨曲南主环，总收率达54.6％（以L－苏氨酸计）。 该研究的整个合成工艺操作简便，反应时间相对较短，反应过程容易监控，后处理的工作量相对少，反应产物易于纯化，总收率相对较高，易于实现工业化，工艺路线见图。
2. 专利CN104592081A公开了一种氨曲南主环的合成方法，以L‐苏氨酸为原料，依次经过氨基保护、羧基转化为酰胺基磺酸、关环反应、最后脱保护制得氨曲南主环。本发明操作简单，成本较低，总收率为48.7％，生产出来的氨曲南主环为白色固体粉末，比旋光度为‐45°，HPLC纯度为98.5％以上，产品的质量较好，适合于工业化生产。具体步骤为：
(a)：L‐苏氨酸与二碳酸二叔丁酯反应，以磷酸氢二钠为缚酸剂，得化合物A；步骤(b)：化合物A在缩合剂EDCI和催化剂HOBT存在下与氨基磺酸反应，再与三辛基甲基硫酸氢铵发生离子交换得化合物B；步骤(c)：化合物B以三乙胺为缚酸剂与甲基磺酰氯反应得化合物C，化合物C在二乙胺作用下关环得化合物D。步骤(d)：化合物D在氮气保护下在无水甲酸中脱保护基得氨曲南主环粗品，再用甲酸甲酯打浆精制得氨曲南主环。
参考文献：
[1]尹刚,苏桂转.氨曲南主环的合成[J].重庆大学学报,2011,34(09):153-158.
[2]石家庄万业化工科技有限公司. 一种氨曲南主环的合成方法:CN201510063736.8[P]. 2015-05-06.
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