(3-丙羧基)三苯基溴化膦是一种重要的有机化合物，具有广泛的应用领域，本文将探讨其在线粒体靶向给药系统中的应用。
简介：(3-丙羧基)三苯基溴化膦［(3-carboxypropyl) triphenylphosphonium bromide，TPP］阳离子呈正电荷性质，细胞膜和线粒体膜呈负电荷，鉴于正负电荷的吸引，TPP常用来介导肿瘤药物、高分子聚合药物克服细胞膜和线粒体膜的屏障阻碍，最终靶 向进入线粒体。线粒体靶向给药系统不仅能很大程度上提高药物的治疗效果，同时还可以尽量减少药物的不良反应，该方面的研究在提高肿瘤药物的精准性方面应用前景广泛。常见的线粒体靶向配体有三苯基膦衍生物（TPP）、去喹啉（DQA）、罗丹明衍生物和一些短肽类。其中，TPP 作为离域亲脂性阳离子的一员，它在生物系统中的稳定性、相对简单的合成和纯化以及对细胞成分的低化学反应性都引起了研究者们浓厚的兴趣。
TPP 进入线粒体可分为两步。首先，-30–60 mV 的细胞膜电位引导 TPP 分子进入细胞质并完成第一步富集；然后更高的（-150– -180 mV）线粒体膜电位驱使它们进入线粒体并完成第二步富集。先前的研究表明，在 37 °C 时，膜电位每增加 61.5 mV，阳离子摄取就会增加 10 倍，导致胞质溶胶中 TPP 阳离子浓度增加 5 至 10 倍，线粒体中 TPP 阳离子浓度升高 100 至 1000 倍。这些数据说明了 TPP作为靶向线粒体分子最重要的优势，也是被广泛研究和使用的最根本原因。而且，肿瘤细胞的线粒体膜电位比正常细胞高 60 mV，这使得 TPP 对癌细胞具有更高的选择性。研究人员设计了 PLA-PEG-ACUPA/TPP 递送系统，靶向前列腺癌细胞的线粒体和前列腺特异性膜抗原（PSMA），成功地抑制肿瘤生长并激活抗肿瘤免疫反应。2021 年的一项研究表明 TPP-TK-CPI-613（TTCI）纳米颗粒可以有效抑制胰腺癌细胞的生长，促进癌细胞凋亡。
应用：
1. 采用TPP修饰PEG-PCL，形成TPP-PEG-PCL聚合物，再将其装载去甲斑蝥素，制备载去甲斑蝥素TPP-PEG-PCL（norcantharidin TPP- PEG-PCL，NCTD@TPP-PEG-PCL）纳米胶束，预期递送该药物到达肿瘤细胞线粒体，显著增强促肿瘤细胞凋亡作用。
有研究制备去甲斑蝥素 (3-丙羧基)三苯基溴化膦（TPP）-聚乙二醇-b-聚己内脂（PEG-PCL）纳米胶束，研究其体外释放、细胞内转运及促肝肿瘤细胞凋亡作用。方法：采用薄膜水化法制备去甲斑蝥素TPP-PEG-PCL纳米胶束，测定粒径、 Zeta电位及显微电镜形态分析，同时对胶束进行稳定性、体外释放、药代动力学和临界胶束浓度测定；以香豆素-6作为荧光探针，评价TPP-PEG-PCL纳米胶束在肝肿瘤细胞内的摄取、溶酶体逃逸及线粒体靶向功能；采用给药剂量等同条件下，评价去甲斑蝥素TPP-PEG-PCL纳米胶束促肝肿瘤细胞凋亡效果。结果：去甲斑蝥素TPP-PEG-PCL纳米胶束粒径为（16.8± 0.2）nm，Zeta电位为（14.3±0.2）m V，透射电镜图片该纳米胶束呈规则圆球型；荧光试验结果显示，TPP-PEG-PCL纳米胶束可以促进药物的细胞摄取、逃逸溶酶体的捕获，最终靶向聚集在线粒体部位；细胞存活率和Hoechst染色结果显示去甲 斑蝥素TPP-PEG-PCL纳米胶束具有很好的促肝肿瘤细胞凋亡作用，去甲斑蝥素TPP-PEG-PCL纳米胶束可以明显降低线粒体膜电位、提高细胞内活性氧（ROS）水平、增加促凋亡蛋白Bcl-2、减少抗凋亡Bax蛋白的表达，这些促凋亡相关的实验 结果均明显优于去甲斑蝥素PEG-PCL纳米胶束和去甲斑蝥素，具有统计学意义。
2. 采用TPP 阳离子修饰脂质体，拟将AP递送到胃癌细胞线粒体，精确调节线粒体功能，明显增强药物促肿瘤细胞凋亡效果。
有研究制备穿心莲内酯（andrographolide，AP）(3-丙羧基)三苯基溴化膦［(3-carboxy propyl) triphenylphosph-onium bromide，TPP］-聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）-聚乙烯（polyethylene，PE）脂质体（AP@TPP-PEG-PE#Lips），研究其体外释放、溶血性、线粒体靶向性、促胃癌细胞凋亡和作用胃癌模型小鼠的机制。方法：采用薄膜水化法制备 AP@TPP-PEG-PE#Lips，检测该脂质体的粒径、电势、显微电镜形态、稳定性、溶血性及体外释放情况；流式细胞仪测定胃癌细胞对脂质体的摄取情况，激光共聚焦显微镜研究其在线粒体的靶向性； AP@TPP-PEG-PE#Lips对胃癌细胞凋亡和胃癌模型小鼠的影响。结果：AP@TPP-PEG-PE#Lips粒径为（23.8±1.7）nm，Zeta电位为（30.2±1.1）m V，分布较为均匀，规则球形结构；体外试验表明，AP@TPP-PEG-PE#Lips溶血率低、缓释性能和血液相容性好；荧光试验结果显示，TPP-PEG- PE#Lips可以促进药物的细胞摄取。
参考文献：
[1] 马佳伟. 肿瘤酸度敏感线粒体靶向纳米基因载体构建及其用于mitomiR-2392抑制剂的高效递送[D]. 山西:山西大学,2022.
[2] 王锋,张超,郑栓. 具有线粒体靶向性的雷公藤甲素TPP-PEG-PCL脂质体的制备及其促肝肿瘤细胞凋亡研究[J]. 中草药,2021,52(24):7473-7483. DOI:10.7501/j.issn.0253-2670.2021.24.009.
[3] 安丽丽,孙贺军,孔永红,等. 具有线粒体靶向功能的穿心莲内酯TPP-PEG-PE脂质体的制备及其作用于胃癌模型小鼠的机制研究[J]. 中草药,2021,52(7):1945-1956. DOI:10.7501/j.issn.0253-2670.2021.07.011.
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