如何制备3-吡咯烷甲酸甲酯? ¹

背景及概述^[1]

3-吡咯烷甲酸甲酯是一种常用的医药合成中间体，可以通过不同的反应原料进行制备，例如苄基-三甲基硅烷基甲基胺或者1-苄基-2-氧吡咯烷-4-羧酸甲酯。

制备^[1-2]

报道一、

第1步：将苄基-三甲基硅烷基甲基胺（100g，517mmol，1当量）装入1L夹套反应器中，然后装入400mLTHF。将反应温度设定为15℃，并在约10分钟内滴加37％甲醛水溶液（53mL，647mmol，1.25当量），保持温度＜30℃。

第2步：在单独的反应器中，装入400mLTHF（Tj=25°C），然后加入N-甲基吗啉（2.85mL，26mmol，0.05当量），三氟乙酸（TFA）（1mL，13mmol，0.025当量）和丙烯酸甲酯（56.5mL，621mmol，1.2当量）。将溶液加热至50-55℃，并在约50分钟内滴加来自反应器A的溶液。添加结束后约30分钟（通过IPC判断反应完成），将反应器冷却至室温，并将溶液浓缩至约500mL。加入250mL庚烷，有机相用250mL水洗涤两次，有机相经MgSO4干燥，减压浓缩（低至10-20mbar，45℃）得108g的粗产物N-Bn-吡咯烷（产率90％）。

第3步：将1kg N-Bn-吡咯烷（4414mmol，1当量）溶解在10L甲醇中，并在大气压下在101gPd/C（95mmolPd，0.02当量）上氢化。反应完成后，将催化剂过滤并将溶液浓缩至约10L，加入2L甲醇并以恒定体积蒸馏得3-吡咯烷甲酸甲酯。

报道二、

第1步：在冰冷却下，向1-苄基-2-氧吡咯烷-4-羧酸甲酯（10.9g）的THF（50mL）溶液中加入1.0M硼烷的THF（84mL）溶液，并将混合物回流1小时。滴加30mL溶于甲醇的氯化氢，回流1小时，来实现过量的硼烷和硼配合物的分解。减压除去溶剂后，再加入30mL氯化氢，并将混合物再回流1小时。再次真空除去溶剂，并将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液处理，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，并将获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化（洗脱剂：己烷-乙酸乙酯（1：1）），得到1-苄基-3-吡咯烷甲酸甲酯（4.8g），为浅黄色油。

第2步：将1-苄基-3-吡咯烷甲酸甲酯（4.8mg），碳载5％钯（300mg）和甲酸铵（2.8g）在甲醇（50mL）-水（5mL）中的悬浮液回流2小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法（洗脱剂：氯仿-甲醇（9∶1））纯化得到的残余物，得到3-吡咯烷甲酸甲酯，为黄色油。

参考文献

[1] (3,4-Dichlorophenyl)-((S)-3-propylpyrrolidin-3-yl)methanone hydrochloride and manufacturing processes

[2] Preparation of dihydropyrazolopyridine derivatives as GSK-3β inhibitors