如何制备2-氟-3-吡啶甲基甲胺? ¹

背景及概述^[1]

2-氟-3-吡啶甲基甲胺是一种常用的医药合成中间体。它可以通过2-氟烟酸经过三步反应制备得到。

制备^[1]

1）将亚硫酰氯（40mL）加入2-氟烟酸（2.0g，14.3mmol）中，回流18小时，冷却至室温，并真空浓缩。向残留物中添加苯（100mL），然后将氨气鼓入悬浮液中3小时。塞瓶，再搅拌18小时，然后浓缩。向残余物中加水，并用EtOAc萃取。用水，盐水洗涤EtOAc，然后用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到目标化合物2-氟烟酰胺（0.6g，30％）。MS（ES）141.1（M+1）⁺。¹HNMR（400MHz，CHCl₃）δ8.32（d，1H，J=4.5），8.17（m，1H），7.92（brs，1H），7.79（brs，1H），7.44（m，1H）。

2）将树脂结合的三苯基膦（4.0g，12.0mmol）添加到2-氟烟酰胺（0.6g，4.3mmol）的二氯乙烷（20.0mL）和四氯化碳（20.0mL）溶液中。回流18小时，冷却至室温，过滤，并真空浓缩滤液。通过硅胶快速柱纯化，用10-60％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到目标化合物2-氟烟腈（0.34g，64％）。MS（ES）123.1（M+1）⁺。¹HNMR（400MHz，CHCl₃）δ8.46（m，1H），8.09（m，1H），7.37（m，1H）。

3）在室温下，将浓盐酸（0.46mL）添加到悬浮液2-氟烟腈（0.34g，2.8mmol）和5％Pd/C（0.5g）的甲醇（10mL）溶液中。在1个大气压的氢气氛下搅拌悬浮液6个小时。过滤反应混合物并浓缩滤液。向残余物中加入乙醚，使HCl气体通过悬浮液，过滤沉淀，干燥，得到目标化合物2-氟-3-吡啶甲基甲胺（0.37g，82％）。MS（ES）127.1（M+1）⁺。¹HNMR（400MHz，DMSO）δ：8.65（brs，3H），8.24（m，1H），8.16（m，1H），7.41（m，1H），4.06（m，2H）。

主要参考资料

[1] WO2005066126 - CB1 MODULATOR COMPOUNDS