本文旨在探讨如何利用3-甲基-8-喹啉磺酰氯合成阿加曲班。通过深入研究这一合成过程，有望为相关领域的发展提供新的启发。
背景：3-甲基-8-喹啉磺酰氯是制备阿加曲班的关键中间体。
阿加曲班(argatroban anhydrous)化学名为(2R，4R)－4－甲基－1－[N2－((R，S)－3－甲基－1，2，3，4－四氢－8－喹啉磺酰基)－L－精氨酰基]－2－哌啶羧酸一水合物，是日本三菱化学研究所研制的抗血栓药，1990年2月在日本首次上市，2002年在中国上市，是一种新型凝血酶抑制剂，用于缺血性脑梗死急性期的抗凝治疗。
应用：合成阿加曲班。
1. 方法一：
3-甲基-8-喹啉磺酰氯与NG-硝基-L-精氨酸发生取代反应，得到片段N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-NG-硝基-L-精氨酸（7）；再与(2R, 4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯发生缩合得到带保护基的阿加曲班乙酯，经水解、脱保护基得到最终成品阿加曲班（1）。具体步骤如下
（1）N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)- NG-硝基-L-精氨酸（7）的制备
NG-硝基-L-精氨酸（20.0 g，0.09 mol）溶于25% NaOH水溶液150.0 mL中，加入碳酸钠（9.7 g，0.092 mol），于0～10 ℃滴入3-甲基-8-喹啉磺酰氯（27.4 g，0.114 mol）的四氢呋喃溶液360.0 mL，然后于室温搅拌2 h，用12 mol/L 盐酸在冰浴下将反应液调pH至2~3，减压蒸除溶剂；残留物中加入270.0 mL甲醇，减压蒸馏至无溶剂，冷却至 20～25 ℃，过滤，水洗得到化合物7粉末33.4 g，收率 86.3%，熔点196～197 ℃。
（2）1-[NG-硝基-N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酸]-(2R, 4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯（14）的制备
在500.0 mL三颈烧瓶中加入(2R, 4R)-4-甲基哌啶-2- 甲酸乙酯（10.1 g，58.98 mmol）与7（25.0 g，58.98 mmol），搅拌下加入二氯甲烷250.0 mL，此时，大量固体不溶解；加入N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）（13.7 g，118.98 mmol）搅拌下不溶的固体在减少；降温至0～5 ℃， 滴入2-（7-氮杂苯并三氮唑）-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）的二氯甲烷溶液（28.0 g，73.63 mmol）100.0 mL，滴毕，保温搅拌2 h；依次用10%柠檬酸水、7% 碳酸氢钠水溶液、水各200 mL洗一次，无水硫酸钠干燥；有机相减压浓缩至干得14 31.4 g，收率91.0%。
（3）1-[NG-硝基-N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精 氨酸]-(2R, 4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸（1）的制备
在250 mL三颈烧瓶中加入14（10.0 g，17.31 mmol）、乙醇100 mL、1 mol/L的NaOH 40 mL，室温搅 拌24 h；减压浓缩蒸除乙醇，残余物用2 mol/L盐酸调 pH至中性，析出固体；过滤，洗涤，真空干燥得1-[NG- 硝基-N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酸]-(2R, 4R)- 4-甲基哌啶-2-甲酸白色固体2 9.0 g，摩尔收率94.6%。
将2 9.0 g加至250 mL三颈烧瓶中，加入无水乙醇 180 mL，10%钯碳3.5 g，甲酸8 g，于35～40 ℃搅拌反应12 h至TLC监控原料消失；过滤，蒸干溶剂，残余物用200 mL乙酸乙酯溶解，用100 mL水洗2次，分液；有机相干燥、减压浓缩至干，得白色固体10 g；再用 95%乙醇200 mL重结晶，得白色粉末1 7.22 g，HPLC 纯度98.1%，收率86.7%。
2. 方法二：
(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸通过酯化后，与(S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-(3-硝基胍基)戊酸缩合，去Boc保护基，与3-甲基-8-喹啉磺酰氯缩合，再经酯水解、Pd/C氢化还原喹啉环及脱硝基保护、精制得抗血栓药物阿加曲班， 总收率约12％，纯度99.5%。该合成方法操作简单，工艺稳定，适合工业化生产。
参考文献：
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