本文将介绍几种合成4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶的方法，通过对不同合成路线的比较，读者可以更全面地了解该化合物的制备过程。
背景：嘧啶杂环类衍生物因其高的生物活性一直受到农药界和医药界的广泛关注。4，6－二氯－2－甲硫基嘧啶是合成嘧啶类化合物的重要中间体，可用于合成农用化学杀菌剂，嘧啶类除草剂，如丙酯草醚，双草醚；用于合成治疗肿瘤药物的极光激酶抑制剂，合成治疗多种疾病的受体拮抗剂，如内皮素受体拮抗剂，腺苷受体拮抗剂及抗病毒药物等。
目前文献报道的4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶的合成方法包括以下几种：方法1使用硫代巴比妥酸为原料，采用碘甲烷或溴甲烷进行甲基化后再进行三氯氧磷氯化法。该方法中，碘甲烷试剂昂贵且溴甲烷由于沸点低需采用高压反应，成本较高。方法2直接以4，6-二羟基-2-甲硫基嘧啶为原料，在非质子极性溶剂下进行光气氯化法。由于4，6-二羟基-2-甲硫基嘧啶的极性大，选择的非质子极性溶剂有限，而原料光气为剧毒品。方法3则是以硫脲和丙二酸酯为原料，经硫酸二甲酯甲基化后再进行三氯氧磷氯化法制备4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶，收率为52％。
合成：
1. 以硫脲，丙二酸二乙酯为起始原料，经环合得到2－硫代巴比妥酸钠盐，收率96.7％；硫甲基化得到4,6－二羟基－2 －甲硫基嘧啶,收率86.9％；再在三氯氧磷,三乙胺作用下氯化合成了高纯度的4,6－二氯－2－甲硫基嘧啶,收率91.5％。 反应总收率76.9％,产品含量≥99.0％。
2. 专利CN 109851565 A提供了一种4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶的制备方法，以4,6-二羟基-2-甲硫基嘧啶为原料，用草酰氯作为氯化试剂氯化，在溶剂中反应制得4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶。该发明的有益效果体现在：整体工艺流程简单、无含磷废液及废固体产生、收率高、能稳定控制产品质量、适于工业化生产。具体步骤如下：
S1、以4,6-二羟基-2-甲硫基嘧啶为原料，用草酰氯作为氯化试剂，在催化剂作用下，在反应溶剂中加热至回流，保温反应1-48小时；
S2、将S1中的反应液降温、减压蒸馏并回收溶剂；
S3、在S2经蒸馏后的粗产品中加入溶剂溶解，经硅藻土过滤达到分离纯化的目的；
S4、将S3中经纯化后的溶液浓缩获得纯度大于96％的4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶。
其中S1中催化剂为N,N-二甲基甲酰胺，反应溶剂包括甲苯，二甲苯，1,2-二氯乙烷，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，四氢呋喃，二氧六环，乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲醚。反应温度为70～150℃。反应物原料：氯化试剂：催化剂的反应摩尔比为1:2～4:0～1.0。反应物原料与溶剂的质量比为1:2～15； S3中分离纯化剂为甲苯，，反应物原料：氯化试剂：催化剂的反应摩尔比为1:3:0.1，反应物原料与溶剂的质量比为1:10。
参考文献：
[1]方永勤,郭丽婷.4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶的合成[J].常州大学学报(自然科学版),2011,23(01):15-18.
[2]苏州华诺医药有限公司. 一种4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶的制备方法:CN201910079206.0[P]. 2019-06-07.
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