如何制备4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸? ¹

4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸是一种有机中间体，可以通过水解4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯来制备。根据文献报道，该化合物可用于合成甾体类抗雄激素化合物，并且经过药理实验证明具有良好的抗前列腺癌活性。

制备方法

步骤一

首先，在干净的20L反应瓶中加入5kg水和5kg乙醇，搅拌均匀。然后加入1.8kg固体氢氧化钠，搅拌30分钟至完全溶解。将温度降至25度以下，加入3.2kg S-甲基异硫脲硫酸盐，形成白色浑浊液。滴加乙氧甲叉的乙醇溶液(3.88kg乙氧甲叉+1.5kg乙醇)，滴加初期会放热，保持温度在30℃以下，后面基本不放热，可以加快滴加速度。滴加完毕后，升温至65-70℃反应1.5小时。将反应液倒入10kg冰水中，搅拌20分钟。离心处理液，得到湿品4.6kg。将湿品在70-75℃下鼓风干燥至恒重，得到类白色固体3.6kg，液相含量为98.2％，收率为85.7％。

然后，在干净的20L反应瓶中加入上述类白色固体3.3kg，甲苯8kg，DMF 241g，形成浑浊液。室温下滴加1200g氯化亚砜，滴加前1/2会放热，后面基本不放热，可以加快滴加速度。滴加完毕后，在30℃下搅拌30分钟。然后加入1550g三氯氧磷，开启加热，缓慢加热至60℃左右，会产生大量气体，保温55-60℃搅拌30分钟。继续加热至65℃左右，反应液由浑浊逐渐变为黄色澄清液。反应1小时后，使用TLC检测原料反应是否完全。将反应液降至室温，分批缓慢倒入5kg冰水中，会放热，最好不要高于20℃。使用乙酸乙酯进行萃取(1.5L*3)，合并有机相，用饱和碳酸钠溶液调节pH至8，分液，收集有机相。依次使用2L水和2L饱和氯化钠溶液进行洗涤。在室温下使用100g活性炭进行脱色30分钟，过滤。使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩干燥，再加入2L石油醚，15-20℃下搅拌1小时，析出固体。抽滤，用600ml石油醚淋洗滤饼。使用红外灯烘干，得到白色固体，即4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯，收率为83.0％，液相含量为98.5％。

步骤二

将2g(6.6mmol)原料4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯溶于10ml无水乙醇中，加入0.68g NaOH固体和10ml水，升温至回流。经过1小时后，使用TLC显示反应完全。将乙醇旋干，使用6N HCl调节pH至3，会有大量固体析出。抽滤即可得到白色晶体1.69g，收率为91.8％。ESI-MS m/z：214[M+H]⁺。

主要参考资料

[1] [中国发明] CN201910137484.7 4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201410667469.0 新型甾体类雄激素受体抑制剂、其制备方法及其医药用途