本文将介绍一种合成(R)-2-甲基吡咯烷的方法，该方法可通过多步反应得到目标产物。我们将详细讨论该合成路线及其关键步骤。
简介：2-吡咯烷及其衍生物替代物是许多具有重要生理活性物质的结构片断。 (R)-2-甲基吡咯烷(1)可通过手性脯氨酸经过5步反应得到，但需要使用价格较昂贵的LiAlH4。另一种制备方法是从吡咯烷经过不对称锂化后再进行甲基化，或者可以利用烯胺经过不对称催化成环，但这两种方法都需要使用价格昂贵的手性催化剂。
合成：用(R)-2-(三苯甲胺基)丙醛(2)为原料，经 Wittig-Horner反应生成γ-三苯甲胺基-α-戊烯酸乙酯 (3)，再以钯炭催化加氢、脱保护基、闭环一步生 成(R)-5-甲基-2-氧代吡咯烷(4)，最后还原得1，总收率63％。具体步骤如下：
(1) (R)-γ-三苯甲胺基-α-戊烯酸乙酯(3)
在氮气保护下，向1L四颈瓶中加入二乙氧膦酰基乙酸乙酯(39.4g，0.175mol)和THF(250ml)，搅拌。随后，使用液氮-乙醇外浴冷却至–68℃，滴加2.48mol/L正丁基锂的正己烷溶液(70.5ml，0.175mol)，控温于–70～–65℃，滴毕后保温0.5h。接着，同温滴加2和THF(250ml)的混合物，滴毕后保温2h，然后加热至回流。GC显示原料消失后冷却至室温，加入乙酸乙酯(200ml)。依次用饱和碳酸氢钠溶液(150ml×2)和水(150ml×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余黄色液体静置过夜，固化，用异丙醇重结晶，得白色固体3(57.3g，85％)，mp：72～75℃。
（2）(R)-5-甲基-2-氧代吡咯烷(4)
在氮气保护下，向500ml四颈瓶中加入3(20.0g， 0.052mol)、无水乙醇(200ml)和10％Pd/C(2g)，搅拌。随后，进行氢气置换后通入氢气，压力设定为1atm，在50℃条件下反应至TLC显示原料消失(约3h)。接着，冷却至室温，过滤，滤液浓缩至剩约20ml，析出大量固体，再次过滤。将滤饼用少量乙醇洗涤，然后将滤液和洗液合并后蒸除溶剂，得到剩余物减压收集106～108℃/0.4kPa馏分，得到无色油状4(4.0g，78％)。
（3）(R)-2-甲基吡咯烷(1)
在氮气保护下，向500ml四颈瓶中加入4(20.0g，0.20mol)和无水CH2Cl 2(200ml)，然后在0℃滴加硼烷二甲硫醚复合物(30.4g，0.40mol)，滴毕后升至室温反应2h。当GC显示原料消失后，慢慢加入水(20ml)淬灭反应，分去水层。接着，将剩余物用饱和盐水洗涤(100ml×2)，经过无水硫酸钠干燥，并进行过滤。最后，将滤液常压收集95～98℃馏分，得到无色液体1(16.3g，95％)。
参考文献：
[1]邵怀启,冯亚青,洪浩.(R)-2-甲基吡咯烷的合成[J].中国医药工业杂志,2007(01):12-13.
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