齐拉西酮是一种有效的药物，被广泛应用于治疗焦虑和抑郁症等精神疾病。在本文中，我们将探讨如何合成和制备这种重要药物。
背景：以往公开的合成工艺有很多,但从起始原料与关键的反应步骤考查大致可分为以下两条制备路线。
方法一:以6-氯吲哚-2-酮为起始原料，经付克反应引入氯(或者溴)乙酰基，接着还原羰基得到5-(2-氯(或者溴)乙基)-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮然后在碱存在下与1，2-苯并异噻唑-3-哌嗪基反应得到齐拉西酮。如:EP0568619;US5206366；US5388846；US4831031 等。其反应式如下:
方法二:以2，5-二氯甲苯为起始原料，经硝化后与叔丁氧基-双 (二甲基胺基)甲烷缩合得到烯胺，接着与3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑反应。然后与丙二酸酯反应再脱羧，最后用亚硫酸氢钠还原关环得到齐拉西酮。如:US6111105；US5359068。其反应式如下:
方法一采用了三乙基硅烷在三氟乙酸中还原羰基，这一步反应的成本相当高，导致成本相对偏高。而方法二虽然原料的成本比较低，但其中有几步反应收率太低，特别是最后一步用亚硫酸氧钠还原关环收率只有 40%。因此，寻找一条更为方便、高效的生产途径就显得十分重要。
合成：
1. 专利CN 102250083A发明了一种齐拉西酮制备方法，其特征是，(1)向反应容器中加入水溶性的极性非质子性溶剂，开搅拌，投入5-(2-氯乙基)-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-(2H)-酮和3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑盐酸盐，再加入无机碱的水溶液，然后升温至60～70℃，保温反应3～6小时；所述5-(2-氯乙酰基)-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-(2H)-酮与3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑盐酸盐的摩尔比为1∶1～1.3；所述水溶性的极性非质子性溶剂与无机碱的水溶液的体积比为7∶3～8∶2；(2)反应完毕后，降温至30℃，加入纯化水，20℃～30℃搅拌30～60分钟，抽滤，洗涤，干燥制得齐拉西酮；所述纯化水的加入量为水溶性的极性非质子性溶剂体积的1～3倍。
该发明反应溶剂采用水溶性的极性非质子性溶剂和无机碱的水溶液的混合溶剂,既增加了反应物的溶解性，又增加了缚酸效果,缩短了反应时间 ;反应条件简洁,操作简单，易于工业化生产;后处理简单,产物收率高,杂质含量少。
2. 专利CN 101450946A发明了一种合成齐拉西酮的新方法。 该方法包括以下步骤:以 2，5 - 二氯甲苯为起始原料，经硝化后与N，N-二甲基二甲氧基甲胺缩合。所得中间体在草酸及乙二醇存在下转化成缩醛化合物。 接着跟丙二酸二乙酯反应，然后脱羧、还原、环合得到关键中间体7。 化合物7 在酸性条件下脱保护得到醛8，醛8在三乙酰氧基硼氢化钠存在下与3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑反应得到齐拉西酮。该发明的反应容易控制而且简洁，原料易得，操作方便。
有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烷、氯仿、DMF、DMSO、N，N-二甲基乙酰胺或者N-甲基吡咯烷酮。酸性溶液为 HCl或乙酸和 HCl的混合溶液。
参考文献：
[1] 齐鲁天和惠世制药有限公司. 一种齐拉西酮制备方法:CN201110220524.8[P]. 2011-11-23.
[2] 浙江海正药业股份有限公司. 齐拉西酮的合成方法:CN200710194914.6[P]. 2009-06-10.
[3] 杭州盛美医药科技开发有限公司. 一种齐拉西酮的制备方法:CN200610125949.X[P]. 2007-07-11.
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