不同剂型的齐拉西酮该如何制备？ ¹

了解不同剂型的齐拉西酮对于个体化治疗方案的制定以及患者的用药便利性都具有重要意义。

简介：齐拉西酮是一种非典型抗精神病药物, 对多巴胺D2、5-羟色胺5HT1D、5HT2A受体具有较强的拮抗作用, 对5HT1A具有激动作用, 有利于抑制突触对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取, 对a-肾上腺素能受体具有较高的亲和力。齐拉西酮在消化道吸收较好, 口服6~8小时后, 血浆可达到峰值浓度, 1~3天达到稳态血浓度。由于齐拉西酮是一种亲脂类药物, 与饭和高脂食物同服, 有利于促进药物吸收, 生物利用度可达到90%。同时齐拉西酮是一种选择性单胺能阻断剂, 对D2、5-HT2A具有较高的亲和力, 有利于控制阳性症状, 改善阴性症状和认知功能, 作用于H1受体具有一定的镇静作用。

1.齐拉西酮人工抗原的制备

专利CN 110922400 A公开了一种齐拉西酮人工抗原及其制备方法，在齐拉西酮的仲氨基上直接引入戊二酸酐连接臂，制备齐拉西酮半抗原，该发明引入的连接臂没有其他特征结构，可以有效降低因为连接臂而带来的非特异性结合，制备得到的人工抗原具有更好的特异性；该半抗原与N-羟基琥珀酰亚胺及N,N-环己基碳二酰亚胺反应得到活性酯，其活性酯与载体蛋白发生偶联反应得到齐拉西酮人工抗原；本发明齐拉西酮人工抗原的制备工艺简单、生产成本低、所制备的齐拉西酮人工抗原可进行动物免疫，得到相应的抗体；所制备的齐拉西酮人工抗原及抗体可以被用来利用免疫检测方法检测样本中是否含有齐拉西酮以及其衍生类药物。具体步骤为：

(1)齐拉西酮半抗原的制备：

将齐拉西酮加入反应容器中，然后再加入吡啶、戊二酸酐，室温下搅拌反应2-24小时；反应结束后，蒸干溶剂，用薄层色谱法纯化，得到齐拉西酮半抗原；其中，齐拉西酮：戊二酸酐＝1:1-1:4，此比例为物质的量之比；

(2)齐拉西酮人工抗原的制备：

a.称取齐拉西酮半抗原于另一反应容器中，加入N,N-二甲基甲酰胺，再加入N-羟基琥珀酰亚胺和N,N-二环己基碳二亚胺，室温搅拌反应过夜，反应结束后离心，取上清液记为A液；其中，齐拉西酮半抗原：N-羟基琥珀酰亚胺：N,N-二环己基碳二亚胺＝1:1:1～1:7:7，此比例为物质的量之比；

b.制备pH为7.2～7.4的PBS缓冲液；

c.称取载体蛋白溶于步骤b中所述的PBS缓冲液中，得到的溶液记为B液；B液中，载体蛋白浓度为2-20mg/ml；

d.搅拌下，将A液滴加到B液，得到的混合液在4℃条件下静置过夜，得到齐拉西酮人工抗原混合液；A液：B液＝(1～5000):1000，此比例为体积比；

e.将齐拉西酮人工抗原混合液移入透析袋中，用步骤b中的PBS缓冲液透析，透析结束后，离心取上清液即得到齐拉西酮人工抗原。

2. 齐拉西酮缓释剂的制备

专利CN 107714669A公开了齐拉西酮缓释剂及其制备方法。所述齐拉西酮缓释剂包括:齐拉西酮;骨架材料:以及药学上可接受的辅料,齐拉西酮与骨架材料的重量比为1:1~6。该发明的齐拉西酮具有较好的缓释效果，能够降低患者的给药次数,提高患者的服药依从性,降低最大血药浓度，降低患者因服用齐拉西酮引起QTC间期延长的可能性。该发明的制备齐拉西酮的方法操作简便安全可控,收率较高,适合工业生产。

3. 齐拉西酮口崩片的制备

专利CN 108926541 A公开一种齐拉西酮口崩片的制备方法，齐拉西酮口崩片包括:10-25wt%的盐酸齐拉西酮、10-30wt%的玉米淀粉、1-3wt%的润滑剂，5-30wt%的纤维素衍生物,其余为填充剂。其制备方法为按上述制剂质量计算,将原辅料预处理用玉米淀粉配置成粘合剂,待盐酸齐拉西酮与辅料混合均匀后,采用流化床制粒,压制成片。该发明是上述组合物按上述比例配置后，采用流化床步制粒工艺,有效控制溶出行为,保证生物利用度,增强顺应性。

参考文献：

[1] 广东东阳光药业有限公司. 齐拉西酮缓释剂及其制备方法:CN201610658690.9[P]. 2018-02-23.

[2] 万全万特制药（厦门）有限公司. 齐拉西酮口崩片及其制备方法:CN201710382879.4[P]. 2018-12-04.