盐酸屈他维林是一种重要的化学物质，具有广泛的应用领域。对盐酸屈他维林的合成研究不仅可以深入了解其制备方法和性质特点，还有助于提高其在工业生产和科学研究中的应用效果。
简介：盐酸屈他维林(drotaverine hydrochloride，1)， 化学名为1-(3,4-二乙氧基苄基)-6,7-二乙氧基- 3,4-二氢异喹啉盐酸盐，是罂粟碱类药物，对消化性溃疡、胆绞痛、急性胰腺炎、胃痉挛、肠易激综合征、阑尾炎和尿路结石等引起的腹痛都有明显的解痉止疼和缓解症状的作用。二十世纪60年代国外开始将盐酸屈他维林应用于临床，90年代开始在中国推广，目前在匈牙利、俄罗斯、中国以及其他获得批准上市的国家中广泛使用。关于盐酸屈他维林晶型的文献报道较少，仅在专利US412615A报道了盐酸屈他维林在无水乙醇中结晶成盐。在研究盐酸屈他维林精制方法及结晶条件时发现:其具有多晶型现象，在乙醇中结晶得到一种淡黄色晶体，在水中结晶得到淡黄色和类白色两种晶体，通过差示扫描量热法、粉末X-a行射法分析发现这是3种不同的晶体，故将在乙醇结晶中获得的晶体称为晶型I，在水中获得两种晶体分别称为晶型II、III。
合成：
1. 现有1的工业合成方法是从3,4-二羟基苯乙 腈(2)出发，经双乙基化反应生成3,4-二乙氧基 苯乙腈(3)，3分别在Pd/C作用下催化氢化生成 3,4-二乙氧基苯乙胺(4)、在碱性条件下水解生成 3,4-二乙氧基苯乙酸(5)。用4和5经高温缩合得到 N-(3,4-二乙氧基苯乙基)-2-(3,4-二乙氧基苯基)- 乙酰胺(6)。6在三氯乙烯中经三氯氧磷催化环合生成1(图1)，总收率约34％。该法虽然步骤较少，但制备起始原料2时要用到剧毒的氰化物，环境污染较大，且存在一定操作风险；制备4时需高温高压操作。
2. 有专利以图2所示路线制得1。以4-溴-1,2- 苯二酚(7)为原料，与碘乙烷经乙基化反应得到4- 溴-1,2-二乙氧基苯(8)。8与双(频哪醇合)二硼发生取代反应所得2-(3,4-二乙氧基苯基)-4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(9)，经过Suzuki Miyaura偶联反应制得3,4-二乙氧基苯乙酸乙酯 (10)。10经氨解制得3,4-二乙氧基苯乙酰胺(11)， 再经还原制得4；另用10直接水解制得5。4和5 按上法操作制得1，总收率为32％。该法虽然避免了使用剧毒化合物且收率与上述工业化方法相当，但是乙基化反应用到的碘乙烷以及Suzuki-Miyaura偶联反应中用到的催化剂1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯[Pd(dppf)Cl2]价格昂贵，生产成本相对较高。
3. 4和5是合成1的关键中间体，其高效制备是工艺路线的重点。有研究设计了一条新的合成路线(见图3)，先使盐酸多巴胺(12)经(Boc)2O保护得N-Boc-多巴胺(13)，13经硫酸二乙酯醚化制得 (3,4-二乙氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(14)，最后水解得到4。另外参照3,4-二甲氧基苯乙酸的合成方法，用邻苯二酚(15)经硫酸二乙酯醚化得 1,2-二乙氧基苯(16)，16经傅-克酰基化反应制得 3,4-二乙氧基苯乙酮酸乙酯(17)，17在KOH/水 合肼作用下经黄鸣龙反应得5。5经酰氯化后再与4 经缩合、环合得到1。该路线起始原料易得，整个反应过程无需用到氰化物，生产过程和后处理都更加安全环保。制备4时直接引入氨基，无需氢气还原氰基，避免了高压反应以及氢气易燃易爆的风险。 优化后的工艺更易操作，反应条件温和，环境污染减少，总收率约60.4％(以12计)，具有一定的工业化应用前景。
参考文献：
[1]王凯,阎旭冉,陈冰涵等.盐酸屈他维林的合成工艺改进[J].中国医药工业杂志,2022,53(02):192-195.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2022.02.004.
[2]应一锋,曾建华,叶云生.盐酸屈他维林的多晶型研究[J].华西药学杂志,2020,35(04):365-367.DOI:10.13375/j.cnki.wcjps.2020.04.004.
1
