对苯丁氧基苯甲酸在有机合成、医药等领域具有广泛的应用前景。通过本文所述的合成方法，有助于读者了解该化合物的制备过程，为其在实际应用中提供有力的支持。
背景：普仑司特作为一种白三烯受体拮抗剂，在国内外市场上是新型的抗哮喘药物。临床研究表明，其作为一种白三烯受体拮抗剂对支气管哮喘的治疗具有良好的效果。目前，普仑司特关键中间体对苯丁氧基苯甲酸的市场需求量非常大。
合成：
1. 方法一：
是以1,4-二氯丁烷为起始原料，经Friedel-Crafts烷基化、取代、水解反应来制备普仑司特中间体对苯丁氧基苯甲酸。具体步骤如下：
（1）4-苯基氯丁烷
于100 mL三口瓶中，加入干燥1,4-二氯丁烷（60 mL,0.560 mol）和干燥苯（5 mL,0.056 mol），于冰浴中，5℃下搅拌，分批加入三氯化铝（7.45 g,0.056 mol），加入完毕在此温度下反应1.5 h。反应结束后，缓慢加入10 mL冰水与浓盐酸混合液（体积比 为5:1），搅拌10 min，分出有机相，苯萃取水相，将有机相合并，用20 mL水洗涤两次，所得有机相用无水MgSO4干燥，过滤，滤液减压脱除未反应的苯及1,4-二氯丁烷，得6.1 g淡黄色透明液体，收率64.7%。
（2）对苯丁氧基苯甲酸甲酯的合成
于100 mL三口瓶中，加入上述产品4-苯基氯丁烷（8.8 g,0.053 mol），DMF（15 mL）。机械搅拌下，依次加入对羟基苯甲酸甲酯（5.0 g,0.032 mol），碳酸钾（2.8 g，0.02 mol）， NaBr（0.1 g），TEBA（0.2 g），加热至110℃，保温反应11 h。反应完毕，降至室温，加入20 mL水洗涤，二氯甲烷萃取，所得有机相减压脱除二氯甲烷，得到橙色液体7.1 g， 收率为79.0%。
（3）对苯丁氧基苯甲酸的合成
于100 mL三口瓶中，加入对苯丁氧基苯甲酸甲酯（5.0 g,0.017 mol），25%的NaOH 溶液（3 mL）及乙醇（15 mL），油浴中回流反应3.5 h。反应完毕，降至室温，酸化至pH=2，产生白色固体，过滤，10 mL异丙醇重结晶，得产品4.5 g，收率95%，纯度98.5%。
2. 方法二：
以β-溴代苯乙烷为起始原料，经过格氏反应、环氧乙烷加成、甲磺酸酯化、取代、水解得到对苯丁氧基苯甲酸。具体步骤如下：
（1）4-苯基丁氧基磺酸酯的合成
向装有回流冷凝管（冷凝管上端装有干燥管）、搅拌器和恒滴的100 mL干燥三口瓶中，加入镁粉（2.64 g,0.11 mol）、一小粒碘和部分干燥四氢呋喃（总量15 mL,0.5 mol）与β-溴代苯乙烷（总量18.5 g,0.1 mol）混合液，于25℃下引发反应。反应引发后，在搅拌下缓慢滴加剩余的四氢呋喃和β-溴代苯乙烷混合液，控制滴加速度使体系保持微沸。滴加完毕，继续加热回流0.5 h后停止加热，冷却至室温。将反应体系置于冰盐浴中，温度保持在5~10℃。经导管向反应液通入环氧乙烷（4.4 g,0.11 mol）。通入完毕后，移去冰浴，水浴中慢慢加热回流1 h后，冷却至室温，蒸出溶剂四氢呋喃，得到粘稠状物质。
向上述粘稠体系中加入二氯甲烷（25 mL），在冰浴下滴加甲基磺酰氯（12.6 g,0.11 mol），控制温度为5℃左右。滴加完毕，在此温度下反应3 h，然后加入水（20 mL），搅拌，二氯甲烷萃取。减压脱除溶剂二氯甲烷，得4-苯基丁氧基磺酸酯18.2 g，收率80%。
（2）对苯丁氧基苯甲酸甲酯的合成
向干燥100 mL三口瓶中，加入甲苯（150 mL）和4-苯基丁氧基磺酸酯（36.5 g,0.16 mol），对羟基苯甲酸甲酯（15.2 g,0.10 mol），碳酸钾（22.06 g,0.16 mol），TEBA（0.2 g），搅拌加热回流11 h。反应结束，冷却至室温，加入40 mL水搅拌15 min，静置，分出有机相，有机相减压脱除甲苯，得到橙色液体22.7 g，收率为80%。
（3）对苯丁氧基苯甲酸的合成
于100 mL三口瓶中，加入对苯丁氧基苯甲酸甲酯（5.0 g,0.017 mol），25%的NaOH溶液（3 mL）及乙醇（15 mL），油浴中回流反应3.5 h。反应完毕，蒸出乙醇，酸化至pH=2，产生白色固体，过滤，10 mL异丙醇重结晶，得产品4.3 g，收率94%，纯度99.6%。
参考文献：
[1]徐海江,丁茂书,李委潞等. 普仑司特的合成研究 [J]. 天津科技, 2016, 43 (08): 33-34. DOI:10.14099/j.cnki.tjkj.2016.08.011
[2]马小芬. 普仑司特中间体对苯丁氧基苯甲合成工艺的研究[D]. 济南大学, 2015.
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