本文将介绍两种合成2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑的方法，旨在让读者可以更全面地了解该化合物的制备过程。
背景：2002年，日本武田药品工业株式会社发明 了一种新型N-膦基抗耐甲氧西林金黄葡萄球菌（MRSA）的头孢菌素衍生物TAK-599（CAS：229016-73-3），其表现出较强的抗MRSA 活性，与万古霉素相当。PTT是TAK-599药物的中间体，产品名称为4 -（4-吡啶）-2-巯基-1,3噻唑，分子式为 C8H6N2S2，分子量为194.28，为淡黄色或红黄色固体。
合成：
1. 方法一：
（1）4-溴乙酰基吡啶（BAP）合成
在2 L四口瓶中加入4-乙酰吡啶（4-AP）125 g、冰乙酸900 mL及48%HBr 126 mL，开启搅拌（此时有放热现象）。缓慢滴加165 g Br2溶于 100 mL冰乙酸的混合溶液中，0.5 h后滴加完毕。开始慢慢升温（此时有大量固体出现），随后再慢慢加热到90℃（固体在80℃左右全溶，体系颜色发生变化）。保持20 min后降温，在稍低于室温 （0~5℃）时有晶体析出。之后进行抽滤，用无水乙醇（500×2）和无水乙醚（500×2）洗涤， 最后，于室温或稍高于室温下干燥，可得白色固体 260 g左右。
（2）硫氰酸铵（ADTC）的合成
在带有机械搅拌的四口瓶中加入38 g二硫化碳和200 mL乙酸乙酯，降温到10～15℃时通氨气，同时剧烈搅拌，有浅黄色固体出现。2 h后停止通氨，继续搅拌1 h，抽滤，用乙醚洗涤，真空抽干，可得淡黄色固体ADTC加入45 g。
（3）PTT盐的合成
在四口瓶中加入BAP 50 g和ADTC 25 g，然后加入250 mL水，升温到50℃保温1 h，再升温到 80～90℃继续保温1 h，降温到2℃后继续保温1 h，抽滤，用乙醇洗涤，干燥，得到淡黄色固体 PPT盐37 g。
（4）PTT合成
在四口瓶中加入PTT盐37 g和乙酸钠12.4 g，然后加入375 mL水，升温到80℃后保温1 h，再降温到2℃后继续保温1 h，进行抽滤，用甲醇洗涤，干燥，得淡黄色固体PTT 26 g。
2. 方法二：
（1）二硫代氨基甲酸铵的合成
准备 000 mL 的三口烧瓶，将200 mL无水乙醇、200 mL二氯甲烷 和128 mL二硫化碳加入到其中，搅拌下冰水浴，保持0～5℃。在另一个烧瓶中加入200 g片碱，缓慢滴加500 mL氨水，并用磁力搅拌搅动溶液。控制反应速度，使得滴加氨水速度和吸收速度相持平，通入约1/3气体时，出现浅黄色浑浊。最后稍微加热片碱的氨水溶液，使得氨气得到最大限度的放出。通气结束，封口，置于冰箱中冷藏过夜。次日，取出快速抽滤，得到浅黄色固体，用50 mL正己烷漂洗滤饼。于40℃真空干燥，得到浅黄色结晶体，收率 89．2%。m．p．75～77℃;
（2）4-溴乙酰吡啶氢溴酸盐的合成
准备 500 mL的三口烧瓶，在70℃水浴条件下，在33% HBr的乙酸(220 mL)溶液中，加入4-乙酰基-吡啶 (25 g)溶液。然后将溴(33.38 g，0.208 mol)在 45%HBr水溶液(30 mL)中滴加到反应混合物中，滴加过程中溶液始终能回到最初的油黄色，滴加完毕，保温2 h。待冷却至室温后过滤，用30 mL正己烷淋洗滤饼，最后干燥得白色固体，产率77.8%。
（3）2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑氢溴酸盐的合成
准备250 mL的三口烧瓶(带电动搅拌器)，使用低温反应浴，首先加入25 g之前制得的4-溴乙酰吡啶氢溴酸盐，其次加入乙醇75 mL、乙腈75 mL，待温 度降至0～5℃时，将新制得的二硫代氨基甲酸铵取 10.6 g分多次缓慢加入烧瓶中，期间保持温度恒定不变，待全部加入后保温搅拌12 h，体系变为橘黄色 悬浊液时，停止搅拌，抽滤，用15 mL异丙醇、15 mL 异丙醚依次淋洗滤饼，之后使用200 mL甲醇分2次 打浆洗涤滤饼层，最后，干燥得黄色晶体粉末，收率 55.1%。
（4）2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑的制备
准备 250 mL的三口烧瓶，架于低温反应浴内，首先放入 9.6 mL的上步产物2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑氢溴酸盐，然后加入80 mL的去离子水作为溶剂，待全部溶解并降温至0～5℃后，滴加新制得的25%浓度 的NaOH溶液11.8 mL，滴定完后搅拌0.5 h，之后抽滤，并水洗滤饼取得全部深红色滤液;将滤液转移回四口烧瓶内，使用新制得的10%浓度的稀盐酸将溶液p H调制6.8，其间析出大量沉淀，滴定完毕搅拌1 h，之后抽滤，用10 mL去离子水水洗滤饼，再用 68 mL甲醇打浆洗涤滤饼2 h，最后，抽滤干燥，得红色粉末，收率97.1%。m．p．232.8～234.1℃。
参考文献：
[1]曹辉,薛峰,董乾乾等. 2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑的合成及其与头孢母环对接工艺优化 [J]. 应用化工, 2020, 49 (06): 1339-1343. DOI:10.16581/j.cnki.issn1671-3206.2020.06.003
[2]温宁,冯晓颖. 4-(4-吡啶)-2-巯基-1,3噻唑的制备工艺优化 [J]. 煤炭与化工, 2018, 41 (04): 131-133. DOI:10.19286/j.cnki.cci.2018.04.039
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