4-氯-7-甲氧基喹啉是一种重要的抗癌药物中间体，具有广泛的应用领域，包括合成医药、染料、农药和化学助剂。它在抗疟疾、杀菌、消炎和抗肿瘤等方面具有良好的疗效，并且已经有一些衍生物被开发成上市药物或用于临床研究。由于4-氯-7-甲氧基喹啉是新型FGFR-2抑制剂的重要原料，因此对其合成方法的研究可以为其在FGFR-2抑制剂研究方面的应用提供实验基础。
本文以间甲氧基硝基苯为起始原料，通过还原、高温合环、水解、脱羧和氯化等六个步骤进行反应，最终制备出目标化合物4-氯-7-甲氧基喹啉。具体的合成反应式请参见下图：
图1 4-氯-7-甲氧基喹啉的合成反应式
首先将5.03 g间甲氧基硝基苯与5% Pd-C混合溶于乙酸乙酯中，然后通入H2进行反应。反应结束后，过滤除去不溶物，并经过减压旋干得到粉红色固体间甲氧基苯胺。接下来，将3.80 g间甲氧基苯胺与6 g乙氧基甲叉丙二酸二乙酯在140～150℃下反应1小时。然后加入20 mL二苯醚，在250℃继续加热20分钟。冷却至室温后，加入100 mL丙酮搅拌，过滤得到黄色固体3-乙酯基-4-羟基-7-甲氧基喹啉4.63 g，收率为70%。接着，将2.00 g的3-乙酯基-4-羟基-7-甲氧基喹啉和1.4 g KOH溶于15 mL水和15 mL乙醇中，加热回流，冷却后，加入乙酸酸化，得到白色产物4-羟基-7-甲氧基喹啉-3-甲酸1.50 g，收率为83%。将4-羟基-7-甲氧基喹啉-3-甲酸溶于二苯醚中，加热，N2保护，反应1小时，然后加入石油醚，过滤得到4-羟基-7-甲氧基喹啉。最后，将0.51 g 4-羟基-7-甲氧基喹啉和5 g POCl3溶于6.4 mL乙腈中，温度从65℃升至85℃，回流反应1～2小时。反应结束后冷却，加入14 g氨水萃取，浓缩，得到黄色产物4-氯-7-甲氧基喹啉0.42 g，收率为77%。
[1]Nsumiwa, Samkele； Kuter, David； Wittlin, Sergio； Chibale, Kelly； Egan, Timothy J. Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2013 , vol. 21, # 13 p. 3738 – 3748
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