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如何合成2,4,5-三氟苯乙酸? 1

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2,4,5-三氟苯乙酸是一种用于治疗II型糖尿病的新药sitagliptin的中间体。sitagliptin是Merck公司推出的首个DPP-IV抑制剂,具有良好的疗效、小副作用、高安全性和耐受性,市场前景广阔。

2,4,5-Trifluorophenylacetic acid.png

合成方法简介

美国专利US20040068141报道了一种以2,4,5-三氟溴苯和丙二酸二乙酯为原料的合成方法,通过取代反应和水解脱羧反应制得2,4,5-三氟苯乙酸。然而,该方法的反应条件较为苛刻,不适合工业化生产。美国专利US20040077901报道了一种以2,4,5-三氟溴苯为原料,经过格氏试剂和烯丙基溴的反应再氧化得到2,4,5-三氟苯乙酸的方法,但该方法成本较高,难以控制杂质,也不适合工业化生产。

而CN101823952A提供了一种以2,4,5-三氟苄卤为原料,制成格氏试剂后与二氧化碳反应制得2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法。

具体合成路线如下:

(1)将2,4,5-三氟苄卤与金属镁在有机溶剂中反应,制得2,4,5-三氟苄基格氏试剂。2,4,5-三氟苄卤包括2,4,5-三氟苄氯和2,4,5-三氟苄溴。反应温度控制在-50℃~120℃范围内。

(2)使用步骤(1)得到的2,4,5-三氟苄基格氏试剂与二氧化碳反应,制得2,4,5-三氟苯乙酸盐。反应可以在常压或加压条件下进行,加压时的压力范围为0.1MPa-50MPa,反应温度控制在-50℃-150℃范围内。

(3)将步骤(2)中得到的2,4,5-三氟苯乙酸盐进行酸化反应,得到2,4,5-三氟苯乙酸。

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