如何制备4-二甲氨基哌啶二盐酸盐? ¹

背景及概述^[1]

4-二甲氨基哌啶二盐酸盐是一种有机中间体，可通过对4-(二甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯进行脱保护基反应得到。

制备^[1-2]

报道一、

将10.0g 4-(二甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.044mol)溶于60mL二氯甲烷，置于冰浴中，再滴加4mol/L的HCl/二氧六环溶液(34.5mL，0.138mol)，混合搅拌8h。

反应完全后，有大量白色固体析出，过滤，用少量冷二氯甲烷洗涤，在真空减压条件下除去HCl。最终得到产品6.4g。收率为85.3％。

1H NMR(400MHz，D2O-d6)：δ1.99–1.87(m,2H).2.33(d,J＝13.6Hz,2H),2.85(s, 6H),3.05(d,J＝13.3Hz,1H),3.66–3.50(m,3H).

报道二、

步骤1：将化合物N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(500g，2.51mol)和二甲胺盐酸盐(244g，3.01mol)加入到甲醇(2.2L)中，加入三乙胺(508g，5.03mol)和10％钯碳(50g)，然后混合体系在氢气(15kg，40℃)反应24小时，LCMS检测原料反应完全，过滤，滤液减压蒸干，得到油状粗产物化合物N-Boc-4-二甲氨基哌啶(542g)，不用提纯可以直接投入下一步。MS m/z(ESI)：228[M-H]。

步骤2：将化合物N-Boc-4-二甲氨基哌啶(542g，2.38mol)溶解于甲醇(1.5L)中，缓慢并分批加入浓盐酸(1L)，加完，混合体系在50℃反应2小时，减压蒸干，得到固体粗产物，将其在甲醇(2L)中打浆1小时，过滤得到白色的固体4-二甲氨基哌啶二盐酸盐(389g，80％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ3.47(m，3H)，2.97(m，2H)，2.70(s，6H)，2.22(m，2H)，1.87(m，2H)。

应用^[3]

4-二甲氨基哌啶二盐酸盐可用于制备具有特定结构的小分子间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase，ALK)抑制剂。

间变性淋巴瘤激酶(ALK)是胰岛素样生长因子受体酪氨酸激酶家族的一员，其表达和脑组织的发育有密切关系，它的异常激活和非小细胞肺癌、神经母细胞瘤的发生发展有非常密切的关系。ALK的异常激活的机理包括点突变导致的功能增强(gain offunction)、ALK基因重派、ALK融合基因的形成和癌性融合蛋白的生成。ALK在间变性未分化大细胞淋巴瘤ALCL中常以融合蛋白质的形式出现，该融合蛋白质包含ALK的胞内结构域，是公认的肿瘤的成因之一。在非小细胞肺癌中主要以EML4-ALK融合蛋白质的形式存在，在中国异常的EML4-ALK表达在非小细胞肺癌的病例占8-10％。正因为ALK与非小细胞肺癌和淋巴细胞瘤发生发展有密切的关系，ALK抑制剂已经成为非小细胞肺癌和淋巴瘤治疗药物的研究重点之一。

参考文献

[1] Faming Zhuanli Shenqing, 108456183, 28 Aug 2018

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201680027448.X EGFR抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用

[3] [中国发明] CN201810520685.0 一种间变性淋巴瘤激酶抑制剂的制备方法