如何合成1-甲基-3-吲唑甲酸？

1-甲基-3-吲唑甲酸是一种广泛应用于精细化工产品、食品、医药和化妆品的防腐剂。此外，它还用于制备染料、杀菌剂、彩色电影胶片和油溶性成色剂等。

合成方法一

图1 1-甲基-3-吲唑甲酸的合成路线

在甲醇钙存在下，通过ICA与硫酸二甲酯在甲醇中的反应制备1-MICA。首先将甲醇钙（13.0g，0.124mole，2摩尔当量）加入到工业甲醇（150ml）中，并将混合物加热回流2小时，然后加入吲唑-3-羧酸（10g，0.062摩尔）并将混合物加热回流2小时。在回流下滴加硫酸二甲酯（15.6g，11.8ml，0.124摩尔，2摩尔当量）2小时，并继续回流1小时。将混合物在室温下保持过夜。向反应混合物中加入水（100ml）和46%氢氧化钠水溶液，然后加入盐酸以产生约4的pH。通过过滤收集硫酸钙，并用热甲醇洗涤。在减压下除去甲醇，然后加入盐酸以产生约1的pH，并剧烈搅拌混合物2小时。通过过滤收集固体产物，用盐酸洗涤，并在50°C烘箱中干燥过夜，得到1-甲基-3-吲唑甲酸（11.5 g，87.7%产率，HPLC纯度：99.19%）。

图2 1-甲基-3-吲唑甲酸的合成路线

在乙醇镁存在下，通过ICA与磷酸三甲酯在1-丙醇中的反应制备1-MICA。首先将乙醇镁（14.10g，0.124摩尔，2摩尔当量）加入到工业1-丙醇（100ml）中，然后加入吲唑-3-羧酸（10g，0.0617摩尔）并继续回流2小时。在回流下滴加磷酸三甲乙酯（14:7克，12.3毫升，0.105摩尔，1.7摩尔当量）2小时，并继续回流5小时。将混合物在室温下保持过夜。向反应混合物中加入水（100ml）和46%氢氧化钠水溶液，然后加入盐酸以产生约4的pH。通过过滤收集固体产物，用水洗涤，并在50℃的烘箱中干燥过夜，得到粗1-MICA（10.1g，93.0%产率，HPLC纯度：99.24%）。将粗1-MICA（10.1g）在甲醇-水混合物中用浆料处理，加热回流4小时。通过过滤收集固体产物，用甲醇-水混合物洗涤，并在50°C的烘箱中干燥，获得纯1-甲基-3-吲唑甲酸（8.5 g，78.3%产率，HPLC纯度：99.78%）。

参考文献

[1]何明. 吲唑甲酸类化合物设计及合成[D].青岛科技大学,2019.

[2]Naddaka, Vladimir; et al. Process for preparing 1-methylindazole-3-carboxylic acid, an intermediate for the drug granisetron, by methylation of indazole-3-carboxylic acid using alkaline earth metal oxides and alkoxides as bases. European Patent Organization, EP1484321 A1 2004-12-08.