如何制备5-吲唑羧酸乙酯的3位取代衍生物? ¹

5-吲唑羧酸乙酯是一种吲唑衍生物，吲唑类化合物在医药领域有广泛的应用。然而，由于吲唑在第3位的直接锂化或镁离子化很困难，容易导致杂环碎裂，形成氨基腈。为了解决这个问题，Andreas等人报道了一种以5-吲唑羧酸乙酯为原料制备吲唑3位取代衍生物的方法。

应用

步骤一、制备1-（（2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基）-1H-吲唑-4-羧酸乙酯

首先将5-吲唑羧酸乙酯（2.362 g，20 mmol）溶解在50 mL N，N二甲基甲酰胺中，然后在冰冷的条件下加入含有60％氢化钠的油（1.0 g，25 mmol），并搅拌30分钟。接着向反应混合物中加入氯甲基甲基醚（1.76g，22mmol），并在室温下搅拌30分钟。然后加入水，并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂。最后通过硅胶柱色谱法（戊烷：乙醚＝ 4∶1）纯化产物，得到1-（（2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基）-1H-吲唑-4-羧酸乙酯（3.59g，56％），呈黄色油状物。

步骤二、制备3-（4-（乙氧基羰基）苯基）-1-（（2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基）-1-吲哚-4-羧酸乙酯

首先将干燥且经氩气冲洗的10 mL Schlenk烧瓶装入1-（（2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基）-1H-吲唑-4-羧酸乙酯（2.0 mmol）在干燥THF（2mL）中的溶液以及50μL十四烷（内标 GC分析）。在50℃下搅拌，滴加锌碱（1.1mmol）并在相同温度下搅拌。通过GC分析检查金属化的完成，并用在干燥THF中的 I2淬灭反应。

然后加入Pd（dba）₂（56mg）和三(2-呋喃)磷化氢（46mg）的THF（2mL）溶液，然后加入4-碘苯甲酸乙酯（607mg，2.2mmol）。将反应混合物在50℃下搅拌24h。用饱和NH4Cl溶液（10 mL）淬灭反应，用乙醚（3×20 mL）萃取，用无水MgSO₄干燥。过滤后，将溶剂真空蒸发。通过柱色谱法纯化粗产物（戊烷：乙醚＝ 2∶1），得到3-（4-（乙氧基羰基）苯基）-1-（（2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基）-1-吲哚-4-羧酸乙酯（424mg，45％），呈无色油状物。

参考文献

[1] Andreas, Unsinn, Paul, et al. Regioselective zincation of indazoles using TMP2Zn and Negishi cross-coupling with aryl and heteroaryl iodides.[J]. Chemical communications (Cambridge, England), 2012.