引言：
合成2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯涉及多步化学反应，其中包括酯化和还原等关键步骤。掌握这一合成方法对于制备该化合物及其衍生物具有重要的实际意义。
简述：
2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，英文名称：Methyl 5-chloroanthranilate，CAS：5202-89-1，分子式：C8H8ClNO2，外观与性状：白色至灰白色结晶粉末，密度：1.311 g/cm3，沸点：168-170 ℃ at 22 mm Hg(lit.)，熔点：66-68 ℃(lit.)。
合成：
以 5-氯-2-硝基苯甲酸 (2)为原料，还原得到 2-氨基-5-氯苯甲酸(3)，3 酯化生成 2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯 (4)，具体实验操作如下：
（1）2-氨基-5-氯苯甲酸 (3)
向 2(20 g，99 mmol)的浓盐酸 (70 ml)悬浊液中分批加入 SnCl2·2H2O(79 g，350 mmol)，加毕于50 ℃反应 3 h。反应液冷却至室温后置冰箱冷冻，抽滤，滤饼用乙酸乙酯 (50 ml×3)洗涤后用水 (100 ml)溶解，加 10％氢氧化钠溶液 ( 约 40 ml)调至 pH8，抽滤，滤饼减压干燥，得白色固体 3( 16.4 g，95.3％)，mp 206 ～ 208 ℃。纯度 99.1％[HPLC 归一化法 ：色谱柱 LichrospherC18 柱；检测波长 254 nm ；流动相 甲醇-水(65 ∶35)；柱温 30 ℃；流速 1 ml/min]。
（2）2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯 (4)
将 3(15 g，87 mmol)、碳酸钾 (36 g，261 mmol)加至 DMF(60 ml)中，室温滴加硫酸二甲酯 (9.4 ml，98.7 mmol)，滴毕室温搅拌 1 h。反应液倾入冰水(300 ml)中，冰浴条件下搅拌 2 h，抽滤，滤饼用水(50 ml×3)洗涤后减压干燥，得近白色固体粉末4(15.9 g，以 2 计收率 93.6％)，mp 66 ～ 68 ℃。纯度99％(HPLC 条件同上 )。
2. 方法二
以5-氯-2-硝基苯甲酸(2)为原料，酯化生成5-氯-2-硝基苯甲酸甲酯(3)，3 在乙醇中用铁粉还原得到2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯(4)。具体步骤如下：
（1）5-氯-2-硝基苯甲酸甲酯(3)
2(30.0g，149mmol)加至250ml反应瓶中，加入丙酮(150ml)，搅拌至溶，加入无水碳酸钾(30.8g，222 mmol)后缓慢滴加硫酸二甲酯(18.4 ml，194 mmol),滴毕加热回流反应 30 min。TLC[展开剂:石油醚-乙酸乙酯(4:1)，下同]显示反应完全后冷却至室温。过滤，滤液倒入冰水(50ml)中，用乙酸乙酯提取(20mlx3)，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色固体3(28.8g，90%)，mp48.5~49.1℃。
（2）2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯(4)
3(20.0g，93 mmol)加至500 ml反应瓶中加入无水乙醇(300ml)，搅拌至溶。滴加浓盐酸(3ml)后加入铁粉(15.6g，279 mmol)，加热回流反应 4 h。TLC显示反应完全后过滤，滤液减压蒸去部分溶剂。残留液倒入冰水(50ml)中，加10%氢氧化钠水溶液(约10ml)调至pH8，用二氯甲烷(50m1x3)提取，有机相经无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液减压蒸去溶剂，得淡黄色固体粉末4(15.5g，98%)，mp 67.0~68.0℃。纯度 96.5%(HPLC 归一化法)。
参考：
[1] 童家勇,张灿. 7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮(革)的合成[J]. 中国医药工业杂志,2012,43(9):736-738. DOI:10.3969/j.issn.1001-8255.2012.09.005.
[2] 杨妙,帅军,刘默,等. 7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂(艹卓)的合成[J]. 中国医药工业杂志,2009,40(9):648-650. DOI:10.3969/j.issn.1001-8255.2009.09.004.
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