人参皂苷 Rc是人参中的一种关键成分，具有重要的药用价值。其独特的化学结构和生物活性使其成为医药领域的研究热点之一，对于人类健康和药物开发具有潜在的重要意义。
简介：人参皂苷 Rc 是一种三萜皂苷，最初发现于人参属植物中，具有抗氧化、抗衰老、镇痛和抗糖尿病作用。人参皂苷 Rc 可抑制 Foxo1 的磷酸化、抑制 AMPK、激活 PI3K/Akt 信号传导并增加过氧化氢酶水平，从而降低氧化应激。人参皂苷 Rc 还可在动物扭动和福尔马林诱发疼痛模型中诱导镇痛作用，可能通过激活瞬时受体电位香草酸 1 (TRPV1) 通道实现。在其他动物模型中，人参皂苷 Rc 可激活 AMPK 和 p38 MAPK，从而增加葡萄糖摄取。此外，这种化合物还可延长秀丽隐杆线虫的寿命。人参皂苷 Rc 已被证实可减轻 CIA、EtOH/HCl 介导的胃炎和 LPS/D-半乳糖胺 (D-GalN) 引发的肝炎的炎症症状，且不会改变毒性参数，也不会引起胃部刺激。这些抗炎作用伴随着抑制 CIA 小鼠的 TNF-a 和 IL-6 产生以及诱导抗炎细胞因子 IL-10。人参皂苷 Rc 还可减弱 IRF-3 和 AP-1 引起的荧光素酶活性水平升高，降低肝炎小鼠关节和肝组织中的 TBK1、IRF-3 和 ATF2 磷酸化。人参皂苷 Rc 可能是韩国市场上销售的韩国红参的主要成分，由于其抑制 IRF-3 和 AP-1 通路而具有有用的抗炎特性。
1. 理化性质
人参皂苷 Rc 是 3beta、12beta 和 20 pro-S 位被羟基取代的达玛烷型人参皂苷。3 位和 20 位的羟基分别被转化为 β-d-葡萄吡喃糖基-(1→2)-β-d-葡萄吡喃糖苷和 α-l-阿拉伯呋喃糖基-(1→6)-β-d-葡萄吡喃糖苷。同时，在 24–25 位引入了双键。其分子式为C53H90O22，化学结构如图1所示。人参皂苷Rc为白色粉末，相对分子质量为1079.27 g/mol，熔点为199～201 ℃，沸点为1128.3±65.0 ℃（101.3 kPa），密度为1.42±0.1 g/cm3，酸度系数为12.85±0.70，闪点为636.2±34.3 ℃。可溶于水、甲醇和乙醇，不溶于乙醚和苯。
2. 来源
人参皂苷Rc主要来源于人参、西洋参、三七和竹节参，它们是五加科植物，被称为药食同源物。它在这些来源植物中的分布表现出组织特异性模式[14,15]。例如，在人参中，人参皂苷 Rc 主要存在于根茎、根、茎、叶、花蕾和果实中 ，其含量一般随着生长时间的延长而增加 。在三七中，人参皂苷 Rc 存在于茎、叶、花和果柄中。此外，人参皂苷 Rc 还存在于西洋参和竹节参的根茎、主根和侧根中。
3. 生物合成
人参皂苷 Rc 的生物合成涉及萜烯前体的生物合成、三萜骨架的形成、人参皂苷的生成等一系列过程（如下图）。最初通过甲羟戊酸途径和 2-c-甲基-d-赤藓糖醇-4-磷酸途径产生两种萜烯前体，异戊烯基二磷酸 (IPP) 及其异构体二甲基烯丙基焦磷酸 (DMAPP)。异戊烯基二磷酸异构酶催化 IPP 和 DMAPP 的可逆转化。亲核试剂 IPP 很容易与亲电试剂 DMAPP 缩合形成 C10-香叶基焦磷酸 (GPP)。然后，GPP 可以与另一种 IPP 结合，在法呢基二磷酸合酶的作用下生成法呢基焦磷酸 (FPP)。角鲨烯合酶催化两分子 FPP (C15) 缩合形成 C30-角鲨烯，这是三萜和植物甾醇生物合成的常见前体。角鲨烯进一步被角鲨烯环氧酶氧化，生成 (3S)-2,3-氧化角鲨烯。随后，氧化角鲨烯环化酶 (OSC) 催化 (3S)-2,3-氧化角鲨烯的环化，这是各种三萜皂苷和植物甾醇生物合成的第一步。迄今为止，已鉴定出几种功能不同的 OSC。其中，达玛烯二醇-II 合成酶催化(3S)-2,3-氧化角鲨烯环化生成达玛烯二醇，在基本的三萜骨架形成后，经细胞色素 P450s 羟基化、尿苷二磷酸依赖性糖基转移酶糖基化，生成各种人参皂苷，如 PgCYP716A47 可氧化达玛烯二醇的 C-12 位生成原人参二醇 (PPD)；PgUGT74AE2 及其两个同源物 PgUGT74AE4 (UGTPg45) 和 Pg3-O-UGT1 可催化 PPD 的 C3–OH 糖基化生成人参皂苷 Rh2； PgUGT94Q2（UGTPg29）及其同源物Pq3-O-UGT2能将葡萄糖转移到人参皂苷Rh2 C-3位第一个葡萄糖残基的C-2?羟基上，生成人参皂苷Rg3；PgUGT71A53（UGTPg1）能催化人参皂苷Rg3 C-20位合成人参皂苷Rd，人参皂苷Rd进一步生成人参皂苷Rc。此外，PgUGT74AE2、PgUGT94Q2（UGTPg29）和PgUGT71A53（UGTPg1）还参与了其他中间体的转化。例如，PgUGT74AE2能催化葡萄糖部分从尿苷二磷酸-葡萄糖转移到化合物K的C3羟基上，生成人参皂苷F2；研究表明，PgUGT94Q2（UGTPg29）可将葡萄糖部分从 UDP-葡萄糖转移到人参皂苷 F2，生成人参皂苷 Rd；PgUGT71A53（UGTPg1）可在 C-20 位参与几种中间体的糖基化，包括 PPD、达玛二醇和人参皂苷 Rh2，分别生成化合物 K、20S-O-β-(d-葡萄糖基)-达玛二醇 II 和人参皂苷 F2。人参皂苷 Rc 的假定生物合成途径如下图：
图中：MEP：2-c-甲基-d-赤藓糖醇-4-磷酸；DXP：1-脱氧-d-木酮糖 5-磷酸；DXS：DXP 合酶；G3P：3-磷酸甘油醛；MCT：MEP 胞苷酰转移酶；CDP-ME：4-（胞苷 5′-二磷酸）-2-c-甲基-d-赤藓糖醇；CMK：4-（胞苷 5′-二磷酸）-2-c-甲基-d-赤藓糖醇激酶；MDS：2-c-甲基-d-赤藓糖醇-2,4-环二磷酸合酶；ME-cPP：2-c-甲基-d-赤藓糖醇 2,4-环二磷酸；HDS：4-羟基-3-甲基丁-2-烯基二磷酸合酶； HMBPP：4-羟基-3-甲基丁-2-烯基二磷酸；MVA：甲羟戊酸；AACT：乙酰辅酶 A C-乙酰转移酶；HMGS：3-羟基-3-甲基戊二酰 (HMG)-辅酶 A 合酶；HMGR：HMG-辅酶 A 还原酶；MK：MVA 激酶；MVA-5-P：MVA-5-磷酸；PMK：磷酸-MVA 激酶；MVA-5-PP：MVA-5-焦磷酸；MPDC：二磷酸-甲羟戊酸脱羧酶；IPP：异戊烯基二磷酸；IPPI：IPP δ-异构酶；DMAPP：二甲基烯丙基二磷酸；GPS：香叶基二磷酸合酶；GPP：香叶基二磷酸；FPS：法呢基二磷酸合酶；FPP：法呢基焦磷酸；SS：角鲨烯合酶；SE：角鲨烯环氧酶； DDS：达玛二醇-II 合成；DMG：20S-O-β-(d-葡萄糖基)-达玛二醇 II；PPDS：原人参二醇合酶；GT：糖基转移酶。
参考：
[1]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095177923002022
[2]https://drugs.ncats.io/drug/0K83B0L786
[3]Lu Z, Mao T, Chen K, et al. Ginsenoside Rc: A potential intervention agent for metabolic syndrome[J]. Journal of Pharmaceutical Analysis, 2023.
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